Kunstmatige intelligentie kraakt een van de grote raadsels in de biologie

Description

Voorspellen hoe eiwitten zich driedimensionaal opvouwen, belangrijk voor medisch onderzoek, was lang een onmogelijke opgave. Dankzij kunstmatige intelligentie is het nu toch gelukt. Een doorbraak voor de biologie en voor de technologie.

Wat decennialang onmogelijk leek, is nu dan toch gelukt. Niet door een briljant collectief wetenschappers, maar door DeepMind, het bedrijf dat met kunstmatige intelligentie de ingewikkeldste problemen te lijf gaat en eerder al ’s werelds beste go-speler vernederde. De nieuwste grote doorbraak? Het voorspellen van de structuur van vrijwel alle bekende eiwitten in de natuur – en dat zijn er zo’n 200 miljoen. Eiwitten zijn belangrijk voor al het leven, van planten tot mensen en van het immuunsysteem tot seksuele reproductie. Meer kennis over de structuur ervan helpt dus talloze processen in het menselijk lichaam te begrijpen en opent de deur naar het bestrijden van ziekten als kanker, alzheimer en parkinson, die worden veroorzaakt door slecht functionerende eiwitten.

 

Maar eerst maar eens: wat zijn eiwitten eigenlijk en waarom zijn ze zo complex? Ze bestaan uit aminozuren, aan elkaar gebonden als kralen aan een ketting. In het menselijk lichaam komen twintig aminozuren voor, elk met hun eigen chemische structuur en elektrische lading. De aminozuren kunnen onderling bindingen vormen en elkaar aantrekken of juist afstoten, waardoor de ketting buigt en vouwt, met uiteindelijk een 3D-eiwit als gevolg. In de natuur gebeurt dit allemaal spontaan, binnen enkele duizendsten van een seconde. Wetenschappers willen dat proces al decennia begrijpen, door te proberen de 3D-structuur van een eiwit te voorspellen. Informatie over de structuur geeft kennis over de werking van deze essentiële moleculen in het lichaam.

Zo zijn er eiwitten met pootjes, die door de cel heen ‘lopen’, terwijl andere met slechts één molecuul kunnen binden. ‘Eiwitten zijn moleculaire machines, de werkpaarden van het leven’, zegt Alexandre Bonvin, hoogleraar computationele structurele biologie aan de Universiteit Utrecht. ‘Ze zijn verantwoordelijk voor allerlei complexe taken in het lichaam, van het ontvangen van chemische signalen als smaak en geur tot het repareren van gemuteerd dna.’

Gruwelijk moeilijk

En waarom is het voorspellen van de structuur van eiwitten zo lang zo gruwelijk moeilijk gebleken? Een van de manieren om greep te krijgen op de exacte structuur (en dus op de functie) is het doen van uitgebreide experimenten, maar die zijn voor één eiwit al tijdrovend, laat staan voor 200 miljoen. Daarom gelden rekenmodellen al sinds begin jaren zeventig als de snelste weg naar kennis van de structuren van eiwitten.

Dat was eenvoudiger gezegd dan gedaan, want niet alleen zijn er miljoenen eiwitten bekend, ook is het aantal mogelijkheden waarin een lange streng aminozuren zich in de ruimte kan opvouwen gigantisch. In 1969 berekende de Amerikaanse moleculair bioloog Cyrus Levinthal dat een doorsnee-eiwit 10^300 (een 1 met driehonderd nullen) mogelijkheden heeft om dat te doen. In de natuur gebeurt dit allemaal vanzelf, maar computers (of mensen) moeten op zoek naar die ene optimale configuratie zoals die in de praktijk plaatsvindt.

Zelfs met de krachtigste supercomputers bleek het probleem een te harde noot om te kraken: tijdens het vouwen spelen zó veel interacties en bewegingen een rol, dat het simuleren van een milliseconde aan vouwen weken kan duren. Lang bleven de resultaten hangen bij inaccurate schetsen van eiwitten. De wetenschappelijke gemeenschap van eiwitvoorspellers kwam daarom met creatieve oplossingen. Zo organiseren onderzoekers sinds 1994 elke twee jaar een wedstrijd om te kijken welke onderzoeksgroep de meest accurate voorspellingen kan maken, om zo het vakgebied te stimuleren.

Een andere ludieke actie met serieuze ondertoon was Foldit, een onlinegame waarin spelers een aminozuurketen volgens bepaalde natuurkundige regels moeten vouwen tot een eiwit. De hoogst scorende eiwitten werden vervolgens eens goed bekeken door wetenschappers, in de hoop dat die eiwitten waardevolle voorspellingen bleken te zijn. Soms met indrukwekkend resultaat: gamers genereerden in samenwerking met wetenschappers zo nu en dan betere voorspellingen dan wetenschappelijke simulaties deden. Maar het bleven incidenten met enkele eiwitten.

DeepMind

Totdat alle burgers, wetenschappers, gamers en de brute rekenkracht van supercomputers gezelschap kregen van kunstmatige intelligentie. Dat gebeurde in 2018, toen een DeepMind besloot om een eerste versie AlphaFold mee te laten doen aan de tweejaarlijkse wedstrijd Casp (Critical Assessment of protein Structure Prediction). Met onmiddellijk succes: al in het eerste jaar van deelname behaalde AlphaFold de hoogste score van alle deelnemers door de juiste structuur in 58 procent van de gevallen goed te voorspellen. Twee jaar eerder was de hoogste score 40 procent, toen nog behaald door een menselijk team. In 2020 kondigde DeepMind aan dat het een compleet nieuwe methode had om via zijn AI-modellen de structuur van eiwitten te kunnen voorspellen en niet veel later was de score 87 procent in de moeilijkste categorie. En nu is er dan het nieuws dat het model bijna alle eiwitten juist kan voorspellen.

Het AI-bedrijf zette zich in 2016 al op de kaart toen het met zijn programma AlphaGo de go-wereldkampioen Lee Sedol in een wedstrijd over vijf partijen versloeg. Tot dan toe werd het denkspel als een onneembaar bastion voor kunstmatige intelligentie beschouwd, omdat er simpelweg te veel mogelijkheden zijn om door te rekenen. Niet dat de mens op dezelfde manier te werk gaat: die werd vanwege zijn intuïtie geacht superieur te zijn. Dat bleek niet zo te zijn en Lee Sedol gooide later gedesillusioneerd de handdoek in de ring. Hij dacht altijd dat hij de go-God was, maar dat bleek AlphaGo te zijn.

Al snel bleek dat het speciaal getrainde programma AlphaFold net als AlphaGo een schot in de roos was: vorig jaar maakte DeepMind bekend dat het 98,5 procent van alle eiwitten in het menselijk lichaam in kaart heeft gebracht. Leuk, maar het was nog maar een fractie van het totaal aantal bekende eiwitten. En nu is er dan de met tromgeroffel aangekondigde doorbraak dat AlphaFold de 3D-structuren van alle ruim 200 miljoen eiwitten accuraat kan voorspellen. Dat is zo’n beetje de complete catalogus van bekende eiwitten. Reden voor zakenblad Forbes om te koppen: ‘De belangrijkste prestatie van AI. Ooit’.

Ook Eric Postma, hoogleraar kunstmatige intelligentie aan de universiteit van Tilburg, is onder de indruk. ‘Het is een typisch voorbeeld van deep learning als technologie de taken kan verrichten waar mensen niet zo goed in zijn. En dat zijn alle gebieden waar een explosie aan mogelijkheden is.’ Dat deeplearningalgoritmen hier veel beter in zijn dan mensen, wil niet zeggen dat de mens voorbij gestreefd wordt, benadrukt Postma.

Zonder menselijke hulp slaat AI een modderfiguur, stelt hij. ‘Ik zie dit soort deeplearningmodellen als een fantastisch hulpmiddel voor de mens. De wereld waarin we leven is complex. Wij mensen kunnen daar aardig mee overweg en we hebben geleerd hoe we erin kunnen navigeren. Daar komt AI echt nog niet bij in de buurt. Maar AI is weer goed in andere dingen.’ In het doen van voorspellingen op basis van grote hoeveelheden data bijvoorbeeld. Maar hoe indrukwekkend de prestaties in de laatste jaren ook zijn met go of eiwitvouwen: het blijven specifieke problemen, zegt Postma.

Bio-origami

Volgens biochemicus Bonvin, die zelf het bio-origami bestudeert, zegt de computervouwer niets over hoe de eiwitten vouwen. AlphaFold neemt een sequentie aminozuren en springt gelijk naar het eindresultaat: ‘Is eiwitvouwen een rekensom, dan is AlphaFold het antwoordenboekje.’ Maar soms is de uitwerking van een som waardevoller dan het losse antwoord: hoe een eiwit vouwt, dus. Ziekten als alzheimer ontstaan door fouten tijdens het vouwen van eiwitten.

Wat overigens niets afdoet aan de hooggespannen verwachtingen. ‘Dit is een enorme boost voor de wetenschap’, zegt Postma. De database die AlphaFold heeft samengesteld geeft wetenschappers een schatkist aan kennis over de functie van eiwitten. Medische wetenschappers vinden daarin een beginpunt om nieuwe medicijnen te ontwikkelen, bijvoorbeeld. Volgens Bonvin, die AlphaFold al in zijn eigen onderzoek gebruikt, is de uiteindelijke invloed van de AI niet te voorspellen: ‘We kunnen nu eindelijk de biologische machinerie van eiwitten gaan begrijpen. Daar zitten allerlei onverwachte toepassingen in.’ Het afbreken van afval of het verbeteren van de resistentie van gewassen zijn daar maar twee voorbeelden van.

Postma kijkt er reikhalzend naar uit en verwacht door de inzet van AI ‘grootse mogelijkheden voor de nabije toekomst’. Niet alleen op het toepassingsgebied van eiwitten, maar eigenlijk overal waar er sprake is van enorme hoeveelheden data. Postma noemt astronomie als voorbeeld: ‘Denk aan alle gegevens die via de Webb-ruimtetelescoop van de Nasa beschikbaar komen. Ook hier zal AI een fantastisch hulpmiddel zijn bij het herkennen van exoplaneten.’

DeepMind en andere AI-bedrijven hoeven zich de komende jaren dus niet te vervelen.

MOETEN KLASSIEKE EIWITONDERZOEKERS DOOR ALPHAFOLD ANDER WERK GAAN ZOEKEN?

Andy Thunnissen, onderzoeker aan de Rijksuniversiteit Groningen, is een expert in ‘eiwitkristallografie’, een methode die wetenschappers al sinds de jaren zestig gebruiken om de structuur van eiwitten te bepalen. Wat betekent AlphaFold, dat miljoenen eiwitstructuren op een dienblad heeft liggen, voor zijn baan?

‘AlphaFold is een keerpunt, een revolutie’, zegt Thunnissen. ‘Het heeft zeker invloed op het vakgebied.’ Maar de veronderstelling dat wetenschappers zich zorgen moeten maken over hun werk, is te kort door de bocht. De voorspellingen van AlphaFold zijn namelijk volgens hem juist startpunten voor verder onderzoek, geen eindpunten.

Het vinden van eiwitstructuren is voor Thunnissen en zijn collega’s geen doel an sich: de kennis van structuren is slechts één stap in een onderzoek. Zo sleutelt Thunnissen aan bekende eiwitstructuren, waardoor ze bijvoorbeeld aan nieuwe stofjes kunnen binden. Met AlphaFold kan hij die eerste, onaangepaste structuren vinden, maar zodra hij aanpassingen aan die structuur gaat maken zal hij die nog steeds zelf in kaart moeten brengen, bijvoorbeeld met de vertrouwde kristallografie.

Thunnissen voorziet wel dat AlphaFold ook die functie uiteindelijk zal kunnen overnemen, overigens zonder dat dat hem zorgen baart. Integendeel: ‘Onderzoeksmethoden veranderen voortdurend en wetenschappers moeten nu eenmaal flexibel zijn. We maken juist gebruik van die ontwikkelingen’, zegt hij. ‘AlphaFold zal alleen maar nieuwe mogelijkheden bieden.’