Slapende bacteriën wakker maken om antibioticaresistentie tegen te gaan - Persistors als doelwit in de strijd tegen antibiotica-tolerante bacteriën

Description

Slapende bacteriën of persistors dragen in belangrijke mate bij tot antibioticaresistentie. Het onderzoeksteam van Prof. Jan Michiels (VIB-KU Leuven Centrum voor Microbiologie) ontdekte dat de timing van het ontwaken in verband kan worden gebracht met het ontwikkelen van antibioticaresistentie. Samen met hun recente ontdekking dat zure bacteriën hypertolerant worden, wijst het team op potentiële nieuwe doelwitten voor meer efficiënte antibioticabehandelingen.

Een beperking van de moderne gezondheidszorg

Antibioticaresistentie neemt toe en is een van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd, waarbij bijna 3.500 mensen per dag sterven. Antibiotica-tolerante bacterie cellen - peristors genoemd - zijn een belangrijke bron van resistente bacteriën. Om de populatie van uitsterven te behoeden, neemt een klein aantal cellen een inactieve of slaperige toestand aan. Daardoor kunnen ze een behandeling met antibiotica overleven. Wanneer persistors uit hun slaap ontwaken in een omgeving vrij van antibiotica, kunnen ze zich opnieuw vermenigvuldigen en de infectie weer aanwakkeren. Het gebruik van antibiotica verminderen zowel in de menselijke als dierengeneeskunde, zou het ontstaan van tolerante cellen moeten vertragen. Maar daarnaast moeten blijvende investeringen gedaan worden in de ontdekking en ontwikkeling van een volgende generatie antibiotica, met een nieuw werkingsmechanisme. Inzicht in de onderliggende mechanismen die antibioticumtolerantie katalyseren, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën, die ook gericht zijn tegen persistors.

Herstelmechanisme van DNA-schade vatbaar voor fouten

In de afgelopen decennia heeft persistentie-onderzoek meerdere mechanismen ontdekt die persistors in slaaptoestand brengen, maar hoe ze eruit komen is nog niet duidelijk. Het ontwaken van persistors zou echter een interessant doelwit kunnen zijn voor anti-persistor therapieën. Het gelijktijdig verlaten van de slaaptoestand kan persistors efficiënt uitroeien in een bacteriekolonie, en zo de daaropvolgende vorming van resistente mutanten voorkomen. Het onderzoek vandaag gepubliceerd in Cell Reports door Dr. Dorien Wilmaerts en collega's heeft tot doel de zwakke plek van persistors te identificeren. "Tijdens de behandeling met antibiotica bouwen persister cellen DNA-schade op. De cellen zullen deze DNA-schade repareren tijdens het ontwaken, omdat dit essentieel is voor persistor overleving," zegt Dr. Wilmaerts. "Wij tonen aan dat het herstel van de DNA-schade aan de basis ligt van de timing van het ontwaken en bijdraagt aan het ontstaan van resistentie." Persister cellen kunnen DNA-schade op meerdere manieren repareren. Dr. Wilmaerts en co, vonden dat één bepaald herstelmechanisme leidt tot een hoger aantal mutaties, wat op zijn beurt het risico verhoogt om antibioticaresistentie te ontwikkelen. "De herstelmechanismen die geactiveerd worden in persister cellen zijn een interessant doelwit voor de ontdekking van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen, omdat het de ontwikkeling van resistentie tegen bestaande behandelingen zou voorkomen."

Zuur worden om te overleven

Nog maar enkele weken geleden publiceerde het team van prof. Michiels in samenwerking met prof. Matthias Heinemann (Universiteit Groningen) een ander belangrijk aspect van antibioticatolerantie in het toonaangevende tijdschrift Nature Communcations. "Opeenvolgende rondes van antibiotica behandeling in het labo hebben geleid tot de isolatie van gemuteerde bacteriën die hypertolerant werden," zegt Dr. Bram Van den Bergh. "Deze hypertolerante cellen vertonen een slechte werking van hun energiecentrale, wat niet alleen resulteert in lagere energieniveaus, maar ook in een aanzienlijke verzuring van de binnenkant van de bacteriële cel. Maar we begrepen niet helemaal hoe de punten met elkaar verbonden waren". Totdat ze op een wetenschappelijk congres prof. Heinemann ontmoetten, die een soortgelijke verzuring van de cel waarnam bij extreem tolerante bacteriën. "Toen besloten we onze krachten te bundelen", zegt prof. Heinemann. "Samen ontdekten we dat de verzuring het belangrijkste doelwit van de antibiotica die we gebruikten, namelijk de eiwitproductiemachine, uitschakelt. Verzuring duidt typisch op een onevenwichtige stofwisseling en veroorzaakt een stressreactie, maar bij bacteriën is het ook de weg naar het overleven van antibiotica."

Meerdere manieren om bacteriële resistentie te verslaan

Sinds de ontdekking van penicilline in 1928 door Prof. Alexander Fleming, zijn antibiotica een belangrijk onderdeel geworden van de moderne gezondheidszorg. Maar overmatig gebruik heeft de evolutie van resistente bacteriën in de hand gewerkt. Om antibiotica voor de bestrijding van ziekten bij de mens te vrijwaren, moeten inspanningen worden geleverd om de ontwikkeling van bacteriële resistentie af te remmen. "Ons recente werk biedt unieke inzichten in de mechanismen die bijdragen tot antibioticatolerantie. Het tegengaan van het verzuren van bacteriën zou een gestandaardiseerde manier kunnen zijn om bestaande antibioticumbehandelingen te verbeteren," verduidelijkt prof. Michiels. "Maar daar houdt het niet op. De volgende generatie antibiotica moet onze strategie aanvullen om tolerante bacteriën te bestrijden en te verslaan. Nu we begrijpen hoe we de slapende bacteriën wakker kunnen maken, lijken de langverwachte anti-persistor therapieën binnen handbereik."

Publicaties

Wilmaerts et. al., Cell Reports (2022)
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110427

Van den Bergh et. al., Nature Communications (2022)
10.1038/s41467-022-28141-x

Financiering

Het werk van Wilmaerts et. al. werd ondersteund door het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (FWO), KU Leuven en VIB