ABC transporters as therapeutic targets for liver fibrosis

Chronische leverziekten zoals virale hepatitis, alcoholisch leverziekten, stofwisselingziekten en auto-immuun leverziekten (primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis) zijn wereldwijd een groot gezondheidsprobleem. Chronische leverziekten worden gekarakteriseerd door leverfibrose als resultaat van een overactief helingsproces als respons op leverschade. Dit leidt tot accumulatie van extra cellulaire matrix eiwitten, voornamelijk collageen 1a1, wat de lever structuur vernielt en de lever functie schaadt. Leverfibrose kan zich ontwikkelen tot levercirrose, een onomkeerbare vorm van leverfibrose, wat lijdt tot leverkanker en leverfalen. Medicijnen voor leverfibrose zijn nog niet beschikbaar en levertransplantatie is de enige therapeutisch optie voor patiënten met leverfalen als gevolg van cirrose. Doordat er helaas te weinig leverdonoren zijn, sterven veel patiënten voordat er een geschikte lever beschikbaar komt voor transplantatie. Er zijn dus dringend therapieën nodig om leverfibrose te behandelen. Hepatische myofibroblasten (HMF) zijn verantwoordelijk voor de productie van teveel extracellulaire matrix eiwitten in de lever. HMF kunnen afkomstig zijn van verschillende intra- en extrahepatische celtypes, maar er wordt verondersteld dat hepatische stellaat cellen (HSC) de belangrijkste bron is. In een gezonde lever, wordt de meeste vitamine A opgeslagen in de HSC, en zij zorgen voor stabiele bloed waardes van vitamine A voor de verschillende functies in het lichaam. Tijdens leverschade, worden HSC geactiveerd en differentiëren ze tot proliferatieve en mobiele myofibroblasten die grote hoeveelheden extracellulaire matrix eiwitten produceren terwijl ze hun vitamine A verliezen. Dus tijdens ziekte condities wanneer de functionele lever cellen (hepatocyten) dood gaan, overleven de HSC en worden zelfs gestimuleerd tot proliferatie. Multidrug resistance-associated proteins (Mrp’s) behoren tot de super familie van ATPbinding cassette (ABC) transporters en zijn goed beschreven voor hun rol in het beschermen van kanker cellen tegen cytostatica. Maar deze transporters hebben ook fysiologische functies en transporteren endogeen geproduceerde stoffen zoals glutathion en leukotrienen. Eerder heeft onze groep gevonden dat de expressie van Mrp1 sterk verhoogd is tijdens activatie van HSC, zowel in vitro als in ratten die blootgesteld zijn aan experimenteel geïnduceerde leverfibrose. In dit proefschrift wilden wij bepalen of Mrp1 belangrijk is voor de activatie of het overleven van geactiveerde HSC en daardoor een therapeutisch doelwit voor de behandeling van leverfibrose.