Beyond chemotherapy: proapoptotic and antiangiogenic drug effects in preclinical ovarian cancer models

Arne Roderic Maria van der Bilt

Research output: ThesisThesis fully internal (DIV)

901 Downloads (Pure)

Abstract

Sinds de introductie van de huidige standaardbehandeling voor ovariumkanker met platine-bevattende chemotherapie en chirurgische tumorreductie, inmiddels 10 jaar geleden, is er weinig veranderd. Andere chemotherapeutische regimes verbeterden de slechte prognose van patiënten met vergevorderde ovariumkanker niet. Nieuwe behandelingen richten zich daarom op het gebruik van doelgerichte moleculaire medicijnen. Hiermee kan worden ingegrepen op biologische sleutelprocessen, zoals het vermogen van ovariumkankers om te ontsnappen aan geprogrammeerde celdood (apoptose) en om een eigen vaatnetwerk te vormen (angiogenese). In dit proefschrift werd gekeken naar de effectiviteit van proapoptotische en antiangiogene doelgerichte medicijnen in preklinische ovariumkankermodellen. De ‘death receptor’-gerichte medicijnen TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) en hexamerisch Fas ligand (APO010) induceerden beiden apoptose in verschillende cellijnmodellen. Combinatie met platine-bevattende chemotherapie versterkte hun effect. Dit kon worden verklaard aan de hand van inductie van proapoptotisch caspase-8 en Fas receptor expressie voor respectievelijk TRAIL en APO010. Deze factoren zijn mogelijk bepalend voor de gevoeligheid voor deze medicijnen. Expressie van vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGFs) werd geanalyseerd in ovariumkankerweefsels, waarbij frequent expressie van VEGF-A werd gezien in combinatie met VEGF-C of VEGF-D. Deze VEGFs bieden belangrijke aangrijpingspunten voor antiangiogene behandeling. De ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR) remmer everolimus verminderde de productie van proangiogeen VEGF-A in ovariumkankercellijnen en in een tumordragend muismodel, resulterend in verminderde tumorvaatdichtheid. Verlaging van tumor VEGF-A spiegels kon in vivo worden gemeten met positron emissie tomografie (PET) en radioactief VEGF-A-antilichaam (89Zr-bevacizumab). 89Zr-bevacizumab PET zou potentieel kunnen dienen als een vroegpredictieve biomarker, waarmee de uiteindelijke effectiviteit van everolimus reeds vroeg na het starten van behandeling kan worden bepaald.
Original languageEnglish
QualificationDoctor of Philosophy
Supervisors/Advisors
  • de Jong, Sietse, Supervisor, External person
  • Reyners, An, Supervisor
  • Timmer-Bosscha, Hetty, Supervisor
  • de Vries, Liesbeth, Supervisor
  • van der Zee, Ate, Supervisor
Award date19-Sep-2012
Place of PublicationGroningen
Publisher
Print ISBNs9789461913784
Publication statusPublished - 2012

Keywords

  • Celdood
  • Proefschriften (vorm)
  • Receptoren
  • Sirolimus
  • Angiogenese
  • Vasculaire $endotheliale $groeifactoren
  • Antianginamiddelen
  • Ovaria
  • Chemotherapie
  • Tumoren
  • farmacologie (geneeskunde)
  • gynaecologie en obstetrie

Cite this