Childhood-onset movement disorders: mechanistic and therapeutic insights from Drosophila melanogaster

Pantothenaatkinase-geassocieerde neurodegeneratie (PKAN) en de Noordzeeziekte (NS-PME) zijn bewegingsstoornissen van de kinderleeftijd veroorzaakt door twee verschillende genetische defecten. Bij PKAN is er een defect in pantothenaatkinase, wat betrokken is bij de productie van coenzym A (CoA). Waarom dit defect leidt tot de ziekteverschijnselen is niet bekend, waardoor oorzakelijke behandeling van de ziekte niet mogelijk is. In dit proefschrift worden, met behulp van de fruitvlieg als model, stappen gezet om de mechanismen achter PKAN te ontrafelen en een therapie te ontwikkelen. Belangrijke bevindingen hierbij zijn de ontwikkeling van een middel dat de verschijnselen van PKAN in fruitvliegen tegengaat, en de identificatie van biochemische stappen die in de fruitvlieg invloed hebben op het ziekteproces. Deze uitkomsten leveren een bijdrage aan inspanningen om van PKAN een beter begrepen en hopelijk behandelbare aandoening te maken.

Daarnaast wordt de fruitvlieg ook gebruikt om NS-PME beter te begrijpen. Bij NS-PME komen onder andere schokken (myoclonus) en epilepsie voor. Een klinische observatie, verergering van verschijnselen bij hitte, werd door interviews met patiënten gestaafd en vervolgens vertaald naar de fruitvlieg, waar inductie van hetzelfde genetische defect leidt tot gevoeligheid voor hitte-geïnduceerde epileptische aanvallen. Hierbij bleken gliacellen, cellen in het zenuwstelsel die beschouwd worden als ondersteuning voor de zenuwcellen, cruciaal. Dit nieuwe inzicht verandert de gangbare opvatting over de aard van de ziekte, die dus mogelijk niet in de hersencellen maar in de gliacellen begint. Verder onderzoek naar de processen die gliacellen en zenuwcellen met elkaar verbinden kan mogelijk meer duidelijkheid bieden over het mechanisme achter NS-PME.