Development and evaluation of PET tracers for imaging ÿØ-glucuronidase activity in cancer and inflammation

Een belangrijke uitdaging voor het vinden van een effectieve behandeling van kanker of bepaalde ontstekingsziekten is het uitroeien van de ziekte zonder schade aan te brengen aan gezonde weefsels van de patient. Het gebrek aan effectiviteit van behandelingen is vaak te wijten aan de fysiologische overeenkomsten tussen gezonde cellen en aangedane cellen, waardoor de selectieve therapeutische werking van cytotoxische geneesmiddelen in uitsluitend de zieke cellen niet mogelijk is. Met dit probleem in gedachte werd een nieuw concept ontwikkeld, genaamd prod rug therapie, waarbij het geneesmiddel wordt gemodificeerd tot een minder reactieve of een minder cytotoxische prodrug. De prod rug kan weer worden omgezet in het actieve geneesmiddel door een enzym dat aileen in het beoogde weefsel (zieke cellen) in hoge concentraties voorkomt. Het enzym ~-glucuronidase zou een aantrekkelijk enzym kunnen zijn voor deze prodrug benadering. Het is bekend dat in bepaalde ziekten -bijvoorbeeld verschillende soorten kanker, bacteriele en virale infecties, reumato'ide artritis en neurologische aandoeningen -hoge concentraties ~-glucuronidase worden gevonden in de ruimte tussen de cellen in aangedane weefsels. In gezonde weefsels daarentegen wordt het enzym uitsluitend gevonden binnenin de cellen in de Iysosomen. Selectieve prod rugs voor ~-glucuronidase zijn meestal glucuronide verbindingen van het geneesmiddel, die relatief niet-toxisch zijn vanwege het water-oplosbare karakter van glucuronide groep. Dit voorkomt dat prod rugs de cel kunnen binnendringen en daardoor dat de prodrugs worden geactiveerd door ~-glucuronidase in de Iysosomen in gezonde cellen. In het zieke weefsel daarentegen is het enzym aanwezig buiten de cellen, waardoor de prodrug kan worden omgezet in het toxische oorspronkelijke geneesmiddel dat ter plekke zijn therapeutische effect kan bewerkstelligen.