Dystrophic epidermolysis bullosa: novel insights into the genotype-phenotype correlation and somatic mosaicism

Dystrofische epidermolysis bullosa (DEB) is een erfelijke huidaandoening, veroorzaakt door mutaties in het COL7A1 gen. Bij DEB ontstaan reeds door geringe wrijving blaren van de huid en slijmvliezen. Hoewel bepaalde verbanden tussen het genotype - de COL7A1 mutatie(s) - en het fenotype - de uiting van DEB - bekend zijn, zijn veel aspecten van de pathogenese van DEB nog onduidelijk. Mijn promotieonderzoek had daarom als hoofddoel om meer inzicht te verkrijgen in de factoren die het fenotype bepalen. Deel één van dit proefschrift beschrijft onze genotype-fenotype correlatie studies voor DEB. We vonden nieuwe genotype-fenotype correlatie patronen, waaronder dat het zeldzame inversa subtype van recessieve DEB veroorzaakt wordt door specifieke arginine en glycine substituties. De belangrijkste voorspeller van het fenotype blijkt de hoeveelheid type VII collageen in de huid te zijn. Die kan vaak correct voorspeld worden door het genotype, maar niet altijd. We hebben daarom de International DEB Patient Registry (www.deb-central.org) ontwikkeld, waarin alle genotype-fenotype informatie verzameld wordt. Deel twee van dit proefschrift onderzoekt de rol van somatisch mozaïcisme bij DEB. We beschrijven de eerste persoon die ‘forward mozaïek’ is voor een COL7A1 mutatie en een patiënt met een gezonde huidplek als gevolg van ‘revertant mozaïcisme’. In een wiskundig model hebben we vervolgens aangetoond dat dit ‘natuurlijke gentherapie’ fenomeen bij alle patiënten met recessieve DEB verwacht mag worden. Onze bevindingen vergroten het inzicht in de pathogenese van DEB, verbeteren daarmee fenotypevoorspellingen en genetische counseling, en geven aan dat revertant mozaïcisme wellicht bij alle patiënten voorkomt, wat belangrijk is in het licht van toekomstige revertante celtherapie.