Genetics of celiac disease and its diagnostic value

Coeliakie (CD) is een veel voorkomende chronische aandoening van de dunne darm door abnormale cellulaire reacties op glutenpeptiden. Door de zeer uiteenlopende symptomen wordt de ziekte vaak niet gediagnosticeerd. CD is een multifactoriële aandoening met als voornaamste genetische risicofactor HLA-DQ2/DQ8 moleculen. Het doel van dit proefschrift is om de identificatie en replicatie van genetische risicovarianten voor CD te bediscussiëren en een risicomodel te ontwikkelen om de diagnose van CD te kunnen verbeteren. Hoofdstuk 1 introduceert CD, de pathogenese en de genetische achtergrond. Hoofdstuk 2 valideert een nieuwe “high-throughput” HLA-tagSNP aanpak in drie Europese populaties. In hoofdstuk 3 repliceren we de eerste genoombrede associatie bevindingen in de Italiaanse bevolking en tonen we aan dat CD risico-loci verschillend zijn geassocieerd in verschillende populaties. Door de sociaaleconomische last van CD is er behoefte aan verbeterde diagnostiek en vroege preventie. Hoofdstuk 4 toont hoe genetische risicoprofilering kan worden gebruikt als een diagnostische of screening tool voor CD. Hoofdstuk 5 beschrijft dit risicoprofiel op basis van HLA en 10 non-HLA risico-allelen. In hoofdstuk 6 verbeteren en valideren we dit model met 26 en 57 risicovarianten en repliceren dat in twee cohorten. Beide studies tonen aan dat het toevoegen van non-HLA risico-allelen de identificatie van hoogrisico individuen verbetert. In hoofdstuk 7 bespreken we wie kan profiteren van deze genetische profielen en hoe we de nauwkeurigheid van risicovoorspellingen verder kunnen verbeteren. Tot slot, dit proefschrift toont dat risicoprofilering voor CD heel goed een toepassing kan hebben in het identificeren van individuen met een hoog risico voor CD.