Genome instability: Lessons from single-cell sequencing studies

Niek van Wietmarschen

    Research output: ThesisThesis fully internal (DIV)

    718 Downloads (Pure)

    Abstract

    Bloom syndroom (BS) is een erfelijke aandoening veroorzaakt door mutaties in het BLM gen, dat codeert voor een eiwit met verschillende functies in DNA reparatie. Symptomen zijn onder andere gevoeligheid voor zonlicht en het ontwikkelen van tumoren op jonge leeftijd. De gemiddelde levensverwachting is 26 jaar en kanker is vaak de doodsoorzaak. Cellen van mensen met BS vertonen een snelle opeenstapeling van mutaties, waaronder een structurele verandering in het DNA genaamd ‘sister chromatid exchange’, of SCE. Men gelooft dat deze SCEs een rol spelen in ontwikkeling van kanker, maar het precieze mechanisme achter dit kenmerk van BS cellen is niet bekend.
    Wij hebben een techniek (Strand-seq) ontwikkeld die ons in staat stelt om veranderingen in de structuur van chromosomen, waaronder SCEs, met hoge resolutie te identificeren. Voor dit proefschrift hebben we gebruik gemaakt van Strand-seq om SCEs in BS cellen verder te bestuderen. We laten zien dat SCEs spontaan vormen in BS cellen niet veroorzaakt worden door experimentele factoren, zoals in het verleden is gesuggereerd. We laten ook zien dat SCEs in BS cellen vaak voorkomen bij DNA structuren genaamd G-quadruplexen, vooral als deze structuren vormen in actieve genen. We hebben ook een nieuwe toepassing voor Strand-seq ontwikkeld om een mutatie te ontdekken die gepaard gaat met verlies van variabiliteit tussen chromosomen. Men denkt dat dit soort mutaties bijdraagt aan het verhoogde risico op kanker in mensen met BS. Onze hoop is dat dit onderzoek in de toekomst bij zal dragen aan de ontwikkeling van een behandeling voor Bloom syndroom.
    Original languageEnglish
    QualificationDoctor of Philosophy
    Awarding Institution
    • University of Groningen
    Supervisors/Advisors
    • Lansdorp, Peter, Supervisor
    • Uringa, Evert, Co-supervisor
    Award date30-Nov-2016
    Place of Publication[Groningen]
    Publisher
    Print ISBNs978-90-367-9214-1
    Electronic ISBNs978-90-367-9218-9
    Publication statusPublished - 2016

    Cite this