Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) and β-catenin: potential novel therapeutic targets for COPD

Chronisch obstructief longlijden of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een ziekte die meestal veroorzaakt wordt sigarettenrook. De ziekte wordt gekarakteriseerd door een progressieve afname van de longfunctie tengevolge van een aanhoudende ontsteking en structurele veranderingen in de longen. De studies in dit proefschrift richten zich op de rol van de eiwitten β-catenine en glycogeen synthase kinase-3 (GSK-3) in de pathofysiologie van COPD. Deze eiwitten maken deel uit van de WNT signaaltransductieroute, die van belang is bij weefselontwikkeling en weefselherstel. Aangetoond werd dat de groeifactor TGF-ß, die verhoogd is bij COPD, β-catenine activeert in luchtweg-gladde spiercellen en longfibroblasten, hetgeen leidt tot een verhoogde bindweefselproductie door deze cellen. Dit proces draagt potentieel bij aan de structurele veranderingen in de longen. Interessant is, dat in longfibroblasten van COPD patiënten de β-catenine activatie en bindweefselproductie door TGF-β verhoogd waren, hetgeen gepaard ging met een verhoogde genexpressie van diverse componenten van de WNT signaalroute. Bovendien bleken zowel β-catenine als GSK-3 bij te dragen aan de differentiatie van fibroblasten tot meer actieve myofibroblasten door TGF-ß. Ook de door sigarettenrook geïnduceerde onstekingsreactie in luchtweg-gladde spiercellen bleek in belangrijke mate afhankelijk van GSK-3. Remming van GSK-3 bleek in longfibroblasten tegen de ongewenste bindweefselproductie en myofibroblast-differentiatie te beschermen. Daarnaast bleken GSK-3 remmers in een diermodel voor COPD te beschermen tegen overmatige bindweefselafzetting in de luchtwegen, alsmede tegen structurele veranderingen in het hart en in skeletspieren, welke eveneens bij COPD patiënten worden waargenomen. Gezamenlijk suggereren de resultaten dat farmacologische interventie gericht tegen GSK-3 en β-catenine de pathologische processen, die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en progressie van COPD, kan voorkomen.