Noradrenergic and dopaminergic therapy in Parkinson's disease: preclinical studies on L-threo-DOPS, decarboxylase inhibitors and transdermal lisuride

Bij de palliatieve behandeling van de ziekte van Parkinson (PD) blijken nog veel symptomen niet op de gebruikelijke therapie met dopamine (DA) suppleterende of dopaminomimetische farmaka te reageren. De studies bijeen gebracht in dit proefschrift beschrijven twee alternatieve benaderingen in de farmacotherapeutische behandeliig van PD: versterking van de noradrenerge neurotransrnissie met behulp van een precursor van noradrenaline (NA), en het ontwikkelen van een eenvoudig transdermaal toedieningssysteem voor de dopamine agonist lisuride. De niet op dopaminerge therapie reagerende motorische en niet-motorische (autonome, cognitieve) symptomen worden meer en meer toegeschreven aan een eveneens minder functionele noradrenerge neurotransmissie in de hersenen van parkinson patiënten. Het proefschrift beschrijft experimenten in proefdieren welke tot doel hadden het intracerebrale werkingsmechanisme van L-threo-DOPS (DOPS), de precursor van noradrenaline (NA) op te helderen. DOPS is succesvol toegepast bij de behandeling van freezing en akinesie bij japanse parkinson patienten. De standaard therapie bij PD met levodopa (DOPA) in een combinatiepreparaat met een perifere decarboxylase remmer (DCI) werd geëvalueerd op eventuele werkzaamheid van de DCI in het centrale zenuwstelsel (CZS). Het grote verschil in plasma halfwaardetijd van DOPA en de DCI kan mogelijk een rol spelen bij de verminderde werkzaamheid van de DOPAIDCI combinatiepreparaten (Sinemet, Madopar) na 4 à 5 jaar continu gebruik. Eventuele activiteit van de DCI in het CZS zou bovendien eveneens de werkzaamheid van DOPS in het CZS nadelig beinvloeden. De studies werden uitgevoerd in de rat, en bij patienten bij wie ondanks hoge doses DOPAIDCI geen bevredigende klinische respons bereikt kon worden. Tenslotte is gepoogd een transdermaal toedieningssysteem te ontwikkelen voor de dopamine agonist lisuride. Door de continue afgifte via de huid kunnen wellicht fluctuaties in de plasmaspiegel van lisuride en de daaraan gerelateerde grillige klinische respons en bijwerkingen voorkomen worden.