Pulmonary arterial hypertension: the role of increased blood flow and Egr-1

Pulmonale hypertensie (PH) wordt gedefinieerd als een gemiddelde druk in de arteria pulmonalis van > 25 mmHg in rust. PH is een symptoom dat voorkomt bij verschillende onderliggende aandoeningen en wordt geclassificeerd in 5 klinische categorieën. De eerste categorie, Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH), is een ernstig progressieve longvaataandoening die gekenmerkt wordt door een verhoogde weerstand in de longvaten en gepaard gaat met een hoge morbiditeit en mortaliteit. PAH kan van de andere PH categorieën worden onderscheiden op basis van de unieke complexe veranderingen die optreden in de longvaten van patiënten met PAH, waaronder de zogeheten plexiforme laesies. Deze plexogene laesies zijn uniek voor PAH en ontstaan door apoptotische dysregulatie, proliferatie van zowel endotheelcellen en gladde spiercellen, en inflammatie in en rondom het vaatbed. Deze processen tezamen leiden tot de vorming van karakteristieke neointima in het longvaatbed - vergelijkbaar met atherosclerotische laesies en re-stenose na angioplastiek in het systemische vaatbed. De longvaatweerstand neemt toe door deze vaatveranderingen, wat leidt tot hartfalen en uiteindelijk tot het overlijden van de patiënt. PAH kan zich manifesteren als een intrinsieke longvaatziekte waarbij geen aantoonbare oorzaak wordt gevonden (idiopatische PAH), maar het is ook geassocieerd met onderliggende aandoeningen, waaronder aangeboren hartafwijkingen met grote links-rechts shunts. Uit ervaring die is opgedaan met patiënten met een congenitale hartafwijking blijkt dat bij een toegenomen pulmonale doorbloeding in combinatie met een verhoogde arteriële druk (zoals bij links-rechts shunts) de bovengenoemde kenmerkende combinatie van pathologische afwijkingen ontstaan. De pathogenese van deze afwijkingen is echter nog grotendeels onbekend en een curatieve behandeling is tot op heden nog niet gerealiseerd. Hoewel medicamenteuze behandelingen de overleving van deze patiënten verlengt, is de levensverwachting van kinderen met PAH vooralsnog beperkt (< 10 jaar). Dit komt mede doordat de huidige PAH therapie er vooral op gericht is om vasoconstrictie tegen te gaan en niet zozeer om het proces van vasculaire remodelering aan te pakken. Om nieuwe therapieën te ontwikkelen voor PAH, is het noodzakelijk om het moleculaire mechanisme van PAH beter te begrijpen. Hierdoor kunnen nieuwe aangrijpingspunten doelgerichter gebruikt worden voor behandeling van PAH. Na ongeveer 30 jaar van PAH onderzoek is de hypothese van de onderliggende pathogenese veranderd van puur een ziekte van pulmonale vasoconstrictie naar een mechanisme van angioproliferatie.