Stem cell-based generation of midbrain dopaminergic neurons: towards cellular tools to study Parkinson's disease

Het selectief afsterven van dopaminerge (DA) neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNc) is het belangrijkste kenmerk van de ziekte van Parkinson. Het verlorcn gaan van deze groep neuronen en hun verbindingen naar het striatum en andere hersenregio's lddt tot veel van de karakteristieke symptomen van "Parkinson': lOals tremor, spierstijtheid, bradykinesie, problemen met houding en lopen, vaak uiteindelijk ook vergezeld met mentale stoornissen. Ondanks jarenlang intensief onderzoek is de primaire oorzaak nog steeds onbekend en bestaat er geen afdoende beh andeling. Er is al geruime tljd belangstelling voor het therapeutisch gebruik van stamcellen als bron voor te implanteren nieuwe vervangende dopaminerge neuronen; het feit dat slechts een relatief kleine lokale homogene groep neuronen aangetast is, maakt i ntracerebrale celtransplantatie een interessante optic, waarvan de mogelijkheden, ondanks de aanzienlijke technische problem en, in het verleden met het implanteren van uit abortus verkregen humane foetale dopaminerge neuronen zijn aangetoond. Recentelijk zijn stamcellen ook in beeld gekomen als unieke beloftevolle werktuigen om in detail de cellulaire en moleculaire pathogene mechanismes van "Parkinson" te ontrafelen. Voor beide toepassingen, celvervanging en "Parkinson-in-adish" onderzoek, is het essentieel dat de dopaminerge neuron en die uit stamcellen verkregen kunnen worden volledig gekarakteriseerd zijn en Hefst identiek zijn aan de dopaminerge neuronen in het brein. In dit proefschrift wordt verslag gedaan van onderzoek naar de differentiatiecapaciteit van verschillende types stamcellen, waaronder neurale stamcellen en mUlzen en humane induced pluripotente stamcellen (IPS cellen), tot dopaminerge ncuronen. In hoofdstuk I wordt allereerst een overzicht gegeven van de omgevings-en genetische factoren die een belangrijke rollijken te spelen bi) het ontstaan van de ziekte van Parkinson en de vraag komt aan de orde waarom de dopaminerge neuronen in de SNc selectief worden aangetast. Daarnaast geven wi) een overzicht van oudere en recente behandelingsstrategieen voor de ziekte van Parkinson, met speciale nadruk op celvervangingstherapieen. In de 80-er jaren van de vorige eeuw vonden de eerste trials plaats met het transplanteren van embryonale dopaminerge neuronen ge'isoleerd uit foe tale ventrale middenhersenen: de heilzame etfecten waren in eerste instantie gering (Lindvall et aL 1989; Madrazo et al.,1988). Ook het doorvoeren van een aantal technische verbeteringen in de procedures leidden vooralsnog niet tot grootschalige, robuuste veranderingen in de symptomen van de ontvangende Parkinson patienten (Brundin et al., 2000; Freed et al., 1992; Spencer et aI., 1992). Echter de opmerkelijke verbeteringen in sommige Parkinson patienten maakten duidelijk dat een deel van de ge'implanteerde dopaminerge neuronen na implantatie in het striatum overleefde en dopamine produceerde. Vanwege aanzienlijke praktische en ethische problemen met het gebruik van uit abortusweefsel verkregen cell en, werd er gezocht naar andere bronnen voor transplanteerbare dopaminerge neuronen, met name stamcellen, en kwam het onderzoek naar de mogelijkheden om neurale stamcellen en embryonale stamcellen in vitro specifiek te laten differentieren tot dopaminerge neuronen op gang.