Targeting proteostasis in atrial fibrillation: Molecular footprints and novel therapeutic strategies

Boezemfibrilleren is een hardnekkige hartritmestoornis, die leidt tot een sterke toename van het aantal samentrekkingen per tijdseenheid in de spiercellen van de boezem (cardiomyocyten). De ritmestoornis is progressief en gaat gepaard met een verhoogde kans op het ontwikkelen van andere (hart)ziekten. Daarnaast is de kans op een succesvolle cardioversie in patiënten met persistent boezemfibrilleren kleiner dan in patiënten met paroxysmaal, of kort durend boezemfibrilleren. Dit komt omdat de normale functie van de cardiomyocyten in de boezem na cardioversie zich slechts langzaam of helemaal niet hersteld. De onderliggende oorzaak van het gebrek aan herstel is een ontspoorde eiwit expressie, vouwing en afbraak in de cel. Dit noemen wij ook wel ontsporing van de eiwit homeostase. Omdat eiwitten ervoor zorgen dat cellen, en dus organen, goed functioneren, is een goede balans in eiwit homeostase essentieel voor het functioneren van organen, dus ook het hart. In het proefschrift onderzoeken wij verschillende mogelijkheden om de ontsporing van de eiwit homeostase tegen te gaan en om te testen of deze kennis aanknopingspunten geeft voor nieuwe geneesmiddel therapieën. Wij hebben gevonden dat boezemfibrilleren gepaard gaat met vermindering van beschermende HSPs, activatie van HDAC6 en PARP1, en dat er meer endoplasmatisch reticulum-geïnduceerde autofagie plaatsvindt. We zien dan ook dat stoffen die HSPs boosten en HDAC6 en PARP1 remmen bescherming bieden tegen boezemfibrilleren. Verder zien we dat de chemische chaperon 4-PBA, ER stress voorkomt en daarmee boezemfibrilleren tegengaat. Deze bevindingen kunnen in de toekomst gebruikt worden als nieuwe therapeutische strategie in patiënten met boezemfibrilleren.