To dehydrate or not: a molecular inquiry into the lantibiotic nisin biosynthesis process

Nisine is het best bestudeerde lantibioticum (een klasse van peptide-antibiotica) en wordt op grote schaal toegepast in meer dan 50 landen als een natuurlijk antibacterieel conserveermiddel. Tegenwoordig zijn veel pathogene bacteriën resistent tegen meerdere antibiotica, waardoor bepaalde infecties lastig te behandelen zijn. Om infecties effectief te kunnen blijven behandelen zijn nieuwe antimicrobiële medicijnen nodig. Lantibiotica vormen een potentiële bron voor nieuwe antibiotica. Het proefschrift van Khusainov beschrijft het opzetten van een ‘pull-down’ techniek, waarmee nieuwe mechanistische inzichten in de werking van de nisine modificatie enzymen NisB en NisC en hun interacties met het substraat, precursor nisine, konden worden verkregen. Verder laat het onderzoek beschreven in dit proefschrift zien dat de modificatie van precursor nisine door NisB lineair verloopt van de N-naar C-terminus, waarbij de activiteit van dit enzym afwisselt met die van het tweede modificatie enzym NisC. Uitgebreide mutagenese van NisB heeft geleid tot het eerste model van de Ser/Thr dehydratatie voor een klasse I lantibioticum dehydratase en tot de conclusie dat de aminozuren Y80 en H961 in NisB betrokken bij de directe katalyse. Bovendien blijkt uit dit proefschrift dat de nisine leader niet absoluut noodzakelijk is voor de biosynthese in vivo. Echter, toevoeging van de leader in trans verhoogt de efficiëntie van de modificatie. Verder heeft Khusainov gevonden welke delen van de nisine sequentie van belang zijn voor de interactie met zijn modificatie enzymen. De resultaten dragen bij aan het begrip van de biosynthese van nisine. Deze kennis kan mogelijk worden benut voor de ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële lantibiotica , en ons zo helpen in de race tegen resistentie in pathogene bacteriën.