TRAIL-induced kinases activation and apoptosis: towards improved death receptor targeted therapy for lung cancer

Longkanker is een van de meest voorkomende soorten kanker in de westerse wereld en verantwoordelijk voor het grootste aantal kanker gerelateerde sterftegevallen. Huidige behandelingen met chemotherapie en radiotherapie zijn vaak niet voldoende effectief. Nieuwe behandelmethoden van longkanker zijn daarom noodzakelijk. Het induceren van apoptose, geprogrammeerde celdood, selectief in tumorcellen en met behoud van normale cellen via Tumor Necrose Factor-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) receptoren is een veelbelovende strategie in de behandeling van kanker. In dit proefschrift hebben we de effecten van TRAIL receptor activatie onderzocht in niet-kleincellig longkanker. Hoewel TRAIL in een deel van de longtumorcellen effectief apoptose activeert is een ander deel resistent. In de resistente tumorcellen bleek TRAIL ongewenste effecten te hebben; het stimuleerde het invasieve gedrag van tumorcellen. Het moleculaire mechanisme verantwoordelijk hiervoor hebben we (deels) opgehelderd. Eiwitten die belangrijk zijn bij de transductie van signalen in de cel door het fosforyleren van substraten, eiwit kinases genoemd en in dit geval Src en STAT3, bleken invasief gedrag te bevorderen. Andere kinases, zoals JNK en p38, bleken apoptose activatie door TRAIL te reguleren. Remming van eiwit kinases met specifieke geneesmiddelen is daarom een interessante benadering om het antitumor effect van TRAIL te versterken en eventuele ongewenste bijwerkingen te voorkomen. De antitumor werking van TRAIL bleek verder ook versterkt te worden door het nieuwe chemotherapeuticum, TFT of een HSP90 remmer. Samenvattend; In dit proefschrift hebben we een aantal nieuwe pre-klinische inzichten verkregen die het gebruik van apoptose-inducerende medicijn TRAIL bij de behandeling van niet-kleincellig longkanker mogelijk kunnen verbeteren.