Trombocytopenie na het gebruik van acetosal

Samenvatting De aanleiding tot dit onderzoek was de waarneming dat bij drie van de vier patienten, waarbij splenectomie was verricht wegens idiopathische trombocytopenische purpura, binnen negen maanden een recidief van de trombocytopenie optrad. Bij een van deze drie patienten toonde het aantal trombocyten van week tOt week grote schommelingen (16.500, 22.000, 40.000, afgewisseld met normale waarden). Het dalen van de trombocyten-waarden bleek bij deze patient nauw samen te hangen met het gebruik van acetosal. Ook de drie andere patienten bij wie splenectomie verricht was, gebruikten voor de ingreep allen geregeld acetosal, evenals twee hiervan na de splenectomie. De patiente, welke geen recidief van de trombocytopenie toonde, had dit geneesmiddel na de splenectomie niet meer gebruikt. Door deze waarnemingen werd onze aandacht gevestigd op een mogelijke samenhang russen het acetosalgebruik en de trombocytopenie bij deze patienten. In hoofdstuk I werd een kort overzicht gegeven over de geschiedenis, de farmacologische eigenschappen en het gebruik van salicylverbindingen. In hoofdstuk II werden de nevenwerkingen van deze stoffen besproken. Allergie voor deze geneesmiddelen wordt frequent waargenomen. Wij konden echter slechts negentien patienten met trombocytopenie of purpura, veroorzaakt door het gebruik hiervan, verzamelen in de voor ons hiertoe beschikbare literatuur. Bij slechts enkelen hiervan bestond een volledige documentatie van de ziektegeschiedenis en werd het oorzakelijk verband zeker gesteld. Negenmaal werden in deze publicaties trombocyten-tellingen vermeld, driemaal werden in vitro aanknopingspunten gevonden voor een immunologische genese van de aandoeningen. In hoofdstuk III werd een overzicht gegeven van door geneesmiddelgebruik veroorzaakte trombocytopenie. In hoofdstuk IV werden de eigen onderzoeken beschreven. Met behulp van de door AAS en GARDNER ontwikkelde methode om de levensduur van circulerende trombocyten te bepalen, bleken de bovengenoemde vier patienten tijdens de trombocytopenie een verkorte trombocyten-levensduur te hebben. Met behulp van de SchultzDale reactie werden bij deze patienten antistoffen, gericht tegen acetosal, in het serum aangetoond. De complementbindingsreactie bij een van deze patienten uitgevoerd, was in aanwezigheid van acetosal positief. Ook bleek acetosal de stolselretractie bij deze patienten te remmen. Op grond van deze gegevens werd aangenomen, dat bij deze patienten allergie voor acetosal in het spel was. Tevens dient hierbij het microscopisch aspect van de geextirpeerde milten te worden gememoreerd. Het beeld hiervan werd ge"interpreteerd als wijzend op een immunologische hyperactiviteit, terwijl geen antistoffen gericht tegen de trombocyten konden worden aangetoond. Na het tot zover vermelde onderzoek bleven wij aandacht schenken aan een mogelijk verband tLlssen het gebruik van acetosal en trombocytopenie. In korte tijd namen wij nog zeven patienten waar, welke allen het bovengenoemde patroon toonden, te weten gebruik van acetosal, trombocytopenie meestal veroorzaakt door een versnelde afbraak van trombocyten, en antistoffen gericht tegen acetosal. Verder bleek steeds de stolselretractie te worden gestoord onder invloed van acetosal. Tijdens de periode van trombocytopenie werd patientenserum en acetosal toegevoegd aan plaatjes-houdend plasma van een normale donor. Ook hierbij bleek steeds een gestoorde stolselretractie op te treden. De waarnemingen bij deze 11 patienten, bestaande uit enerzijds trombocytopenie, en anderzijds gebruik van acetosal voorafgaand aan de trombocytopenie, herstel hiervan na het staken van dit medicament, en een recidief van de trombocytopenie, indien acetosal wederom werd gebruikt, suggereren een mogelijk oorzakelijk verband tussen gebruik van acetosal en trombocytopenie. Om het oorzakelijk verband zeker te stellen werd onder nauwlettende klinische observatie aan drie patienten een proefdosis acetosal gegeven. Een patient (IX) kreeg 2 g acetosal daags, de tweede patient (X) kreeg een maal (door een misverstand) natriumsalicylaat, waarschijnlijk in een dosis van 2 g, de tweede maal 500 mg calcium63 acetyl-salicylaat, de derde patiente (XI) kreeg 1000 mg acetosal. Bij aile patienten trad telkens een acute, significante daling van het aantal trombocyten op. Hiermede is ons inziens het bewijs geleverd dat toediening van acetosal, evenals apronal, kinine, kinidine en vele andere stoffen, oorzaak kan zijn van trombocytopenie. Het vinden van antistoffen, gericht tegen acetosal, met behulp van de Schultz-Dale techniek en de complementbindingsreactie, en de invloed van acetosal op de stolselretractie in aanwezigheid van patientenserum, wijzen ons inziens op een allergische genese van deze afwijking. Er resten echter nog twee punten welke een verklaring behoeven. Ten eerste toonde patiente I na het staken van het gebruik van acetosal een recidief van de trombocytopenie. De mogelijkheid dat patiente toch in contact kwam met salicylverbindingen is echter zeer groot. Deze stoffen worden gevonden in smaak-corrigentia, in een groot aantal zonnebrandlotions, in toiletzeep en in veel plantaardige voedingsmiddelen (SHELLEY, 1964). Een tweede punt dat de aandacht behoeft, is het bij enkele patienten lang blijven bestaan van de trombocytopenie, terwijl patiente I na het laatste recidief trombocytopenie hield, waarvoor constante behandeling met prednison nodig was. Een lang blijven bestaan van door geneesmiddelen of andere chemische stoffen veroorzaakte allergische afwijkingen wordt echter vaker opgemerkt, ook nadat het oorzakelijk agens reeds geheel is uitgescheiden. (JENNINGS c.s., 1963, ACKROYD, 1963). Mogelijk bestaat in deze gevallen een autoimmunisatie, uitgelokt door het allergische proces ge'induceerd door het geneesmiddel, zoals in hoofdstuk III werd beschreven. Ook kan naast de afbraak van circulerende trombocyten een beenmergbeschadiging zijn opgetreden, waaruit een vertraagd herstel verklaard zou kunnen worden. Zo werd patiente IX later opgenomen met pancytopenie, waarvoor eveneens als oorzaak het gebruik van acetosal waarschijnlijk werd gemaakt (WIJNJA C.S. 1965). Patiente X toonde een onvoldoende stijging van het aantal. trombocyten, terwijl de levensduur hiervan normaal bleek. Bij de patienten IX en XI werd in het beenmerg een celarm beeld waargenomen. Op grond van bovenvermelde gegevens menen wij dat gebruik van acetosal verantwoordelijk is voor een deel der gevallen van Morbus Werlhof; gezien het aantal patienten, dat wij in korte tijd met deze ziekte konden waarnemen en het grote gebruik van dit geneesmiddel, mogelijk een van de meest frequente oorzaken. Uiteraard zal niet elke trombocytopenie, optredend bij een patient bij wie anamnese het gebruik van acetosal vermeldt, veroorzaakt worden doot dit geneesmidel. Om de relatie tussen beide te mogen aannemen dient een duidelijk verband te bestaan tussen het gebruik van de acetosal enerzijds em het optreden van trombocytopenie anderzijds; het aantonen van antistoffen gericht tegen acetosal kan de allergische genese van de aandoening waarschijnlijk maken en steun geven aan de diagnose.