Unlocking the genetics of coeliac disease

Coeliakie is de meest frequent voorkomende voedsel intolerantie ziekte, waar ongeveer 1% van de Westerse bevolking last van heeft. Bij mensen met een genetisch hoger risico voor deze ziekte zorgt de aanwezigheid van gluten eiwitten (in grote hoeveelheden aanwezig in voedselproducten als brood en pasta) voor een reactie van het immuun systeem die leidt tot ontsteking en schade aan de dunne darm. De grootste genetische risico factor is het HLA (human leukocyte antigen). Tot 2007 waren slechts 8 andere (non-HLA) chromosomale gebieden (loci) bekend voor coeliakie. Het doel van mijn onderzoek was om meer gebieden te identificeren die het risico op coeliakie verhogen. Na een voorwoord (hoofdstuk 1), beschrijft hoofdstuk 2 een associatie studie van twee loci die genen bevatten die betrokken zijn bij NF-B signalering. Hoofdstuk 3 beschrijft genetische factoren die gedeeld zijn tussen twee auto-immuunziekten, coeliakie en reumatoïde artritis. Hoofdstuk 4 beschrijft een grote genoom-brede associatie studie van verscheidene Europese cohorten, wat heeft geresulteerd in de identificatie van 13 extra risico loci. In hoofdstuk 5 beschrijf ik de vooruitgang die is geboekt in de genetica van coeliakie en de gedeelde genetische basis van andere immuun gerelateerde ziekten. Hoofdstuk 6 beschrijft hoe sequentie-gebaseerde, hoge resolutie genotypering het mogelijk heeft gemaakt de coeliakie loci verder in te perken, waarbij daarnaast 13 nieuwe coeliakie loci zijn geïdentificeerd. In hoofdstuk 6 beschrijf ik een replicatie studie in een Noord-Indische populatie en hoe het gebruik van etnisch sterk verschillende populatie kan helpen bij de identificatie van causale varianten. Door mijn werk zijn er op dit moment 40 coeliakie risico loci bekend die gezamenlijk 52% van de erfelijkheid verklaren. Dit onderzoek heeft ons biologisch begrip van deze ziekte vergroot en heeft laten zien dat er talloze immuun-routes anders zijn bij coeliakie patiënten.