Het recept voor leven uit het niets: Nederlandse wetenschappers zetten eerste stap

Description

Nederlandse wetenschappers zijn begonnen aan een sciencefictionachtige zoektocht: leven maken uit het niets. De eerste stap – een werkende energievoorziening – is bijna een feit. En hoe dan verder?

1. Men neme een pan...

Het nieuwe leven ligt dus niet in een kribje, of vastgeketend op een ijzeren tafel in een griezelig Frankensteinkasteel. Denk eerder aan een glanzend stalen kweekvat, niet veel groter dan een grote soeppan, op de buitenwereld aangesloten met rode slangen en zwarte snoeren. Een glazen kijkvenstertje in het midden. Maar wie verwacht daarachter iets te zien krioelen, met tentakels of schubben misschien, komt bedrogen uit. Het leven is even niet thuis, vertelt hoogleraar biochemie Bert Poolman. Gedoe met een analyse die nog niet af was. Dus staan de experimenten even stil.

Toch is leven wel degelijk wat men hier kweekt, vertelt Poolman, in zijn lab boven in het hagelnieuwe scheikundegebouw van de Rijksuniversiteit Groningen. Of althans: dat is de bedoeling. Niet in de vorm van een of ander exotisch, rondwaggelend wezen overigens. De vorm van leven waarop Poolman zijn zinnen heeft gezet, bestaat uit cellen. Kunstmatige microben, onzichtbaar klein voor het blote oog.

Poolman is de enige niet. Ook aan de universiteiten van Delft, Wageningen, Nijmegen, de VU Amsterdam, onderzoeksinstituut 

Amolf en het Hubrecht Instituut in Utrecht is men hiermee bezig. Liefst 40 miljoen euro onderzoeksgeld kreeg het netwerk eerder dit jaar daartoe. ‘Evolf’, is de naam die de Delftse hoogleraar bionanofysica Cees Dekker voor het project bedacht. Een samenstiksel van letters, losjes afgeleid van ‘Evolving life from non- life’ (‘Leven evolueren uit niet-leven’).

Wetenschappers zitten met een diep, fundamenteel probleem. Neem een handvol aminozuren, de bouwstenen waarvan alle leven uiteindelijk is gemaakt, stop ze bij elkaar – en wat je ook krijgt: geen leven. De moleculen van het leven vertikken het eenvoudigweg spontaan met elkaar de dans aan te gaan van voeding gebruiken en zich voortplanten, die biologen ‘leven’ noemen.

In Wageningen verwijst hoogleraar microbiologie John van der Oost naar de grote Amerikaanse theoretisch natuurkundige Richard Feynman (1918-1988): ‘Je snapt pas hoe iets werkt als je het zelf in elkaar kunt zetten, zei die. Dát is ons doel. We willen leren hoe de raderen in elkaar passen, hoe je een goed geoliede machine kunt bouwen.’

2. Blaas er vetbolletjes in...

Leven maken, ga er maar aanstaan. Ziedaar de cel, de microscopisch kleine bolletjes waaruit alle leven bestaat. Een reactievaatje waarin miljoenen moleculen in duizelingwekkend tempo onafgebroken door elkaar heen wriemelen, slechts gedirigeerd door de wetten van de natuur- en de scheikunde: plus gaat naar min, atoom pakt atoom, eiwit pakt eiwit. Het is een wereld die geen onder of boven kent en waar de hoofdrolspelers namen hebben als exotische toverspreuken. Adenosinetrifosfaat. Nicotinamide-adenine-dinucleotide. L-malaat-decarboxylase.

Het begin, de cellen zelf, is niet het moeilijkste. Die zijn eenvoudig te maken door met vetten belletjes in water te blazen, als de vetringen op een pan soep. Afgelopen jaren deed het Nederlandse consortium daarmee al aardig wat ervaring op, met experimenten waarbij men oefende met het blazen van nog lege celomhulsels en het invangen van eiwitten erin. Dat waren ‘de inleidende beschietingen’, zegt Van der Oost. ‘Nu willen we het groter aanpakken.’

Onder meer in Groningen bouwt men ook poortjes in de celmembranen. Echte cellen hebben die ook: kunstige eiwitten, die schematisch getekend nog het meeste doen denken aan de toegangspoorten tot een ruimteschip. Hiermee bepalen cellen wat er binnenkomt en naar buiten gaat. De kunst van het poorten bouwen heeft men aardig onder de knie gekregen. ‘Dat doen we vrij primitief’, vindt Poolman. Gewoon de vetblaasjes destabiliseren met vetoplossende zeep, de poorteiwitten aan het mengsel toevoegen en dan de zeep weer weghalen, zodat de poortjes vastgeklemd raken in de celmembranen.

Maar dan de inhoud. Het duizelingwekkende binnenste, dat het eigenlijke werk doet.

3. Maak een motor...

Op dat front boekte Poolmans groep afgelopen tijd aardig wat voortgang, zo blijkt uit een aantal opvallende ontdekkingen die ze afgelopen maanden publiceerden – rechtstreeks afkomstig uit de ijzeren soeppan met de rode slangen eraan. Het lijkt erop dat de Groningers op het punt staan de vetbolletjes van een werkende energiecentrale te voorzien. 

Al eerder slaagde Poolmans groep erin om de kunstcellen de stof ‘ATP’ te laten maken, een reactief molecuul dat bij mensen ook de 

aanjager is van allerlei processen in de cel. Een brandstof die voortdurend wordt aangemaakt, opgestookt, en weer aangemaakt, voortgestuwd door de voedingsstoffen die cellen met hun poortjes opzuigen uit hun omgeving. ‘Ieder mens gebruikt zo per dag zijn lichaamsgewicht aan ATP’, zegt Poolman.

Maar versimpeld kan het ook, beschrijft Poolmans groep in Nature Nanotechnology, onder aanvoering van postdoc Laura Heinen. De groep blies twee soorten blaasjes: eentje die ATP aanmaakt, met het aminozuur ‘arginine’ als voeding, en eentje die het ATP opneemt en omzet in de stof ADP, die vervolgens weer als grondstof dient voor nieuw ATP in het eerste blaasje.

Arginine wordt ATP wordt ADP wordt ATP dus. Als een soort pruttelend motortje: ATP, ADP, ATP, ADP, ATP. Dat is al een beetje zoals de ‘mitochondriën’ het doen, vindt Poolman, de ATP- fabriekjes in de cel. In samenwerking met zijn collega Arnold Driessen zette hij de volgende stap: door een vetzuur toe te voegen aan de kunstcellen, via weer een ander poortje, blijkt het mogelijk de ATP’s ook membraanvetten te laten maken. In theorie kunnen de cellen daarmee groeien en nieuwe blaasjes maken – al doen ze dat nu nog niet, daarvoor zijn immers weer nieuwe, gespecialiseerde eiwitten voor de celdeling nodig.

In Nature Communications beschreef de groep intussen nog een ander onderdeel van de energievoorziening. Met vier Groningse collega’s slaagde Poolman erin een elektrische stuwkracht op te wekken die cellen in de natuur opdoen via fotosynthese of door wat ATP’s chemisch doormidden te hakken. Een stuwkracht die ertoe leidt dat de kunstcellen bepaalde suikermoleculen naar binnen kunnen zuigen.

Waarna de groep het nog wat verder uitbouwde en de cel opdroeg het suiker om te zetten in ‘NADH’, alweer een essentieel 

bestanddeel dat voor cellen tot het alledaagse spul hoort. Vooral om te laten zien: kijk eens, je kúnt hier ook echt iets mee.

Nu de volgende stap: de hele mikmak – het pruttelende motortje, het suikerzuigende elektriciteitsveld – samen zien te brengen in één grote synthetische cel. ‘Onze ambitie voor over zes jaar is om een systeempje te hebben dat groeit en minimaal één keer kan delen’, zegt Poolman.

‘We voelen ons een beetje de gebroeders Wright’, vertelt hij later. Een verwijzing naar de Amerikaanse broers Wilbur en Orville Wright, die in 1903 voor het eerst een vliegtuig een stukje lieten vliegen. ‘We zijn er nog lang niet. Maar de eerste bouwplannen zijn er. En ik denk dat we ver kunnen komen.’

4. Voeg wat evolutie toe, roer een paar generaties...

‘Daar hangt mijn grote held’, zegt John van der Oost in zijn werkkamer, vijfhoog in een flatgebouw in Wageningen. ‘Die kijkt altijd over mijn schouder mee.’

De hoogleraar wijst op een portretfoto die prominent bij hem aan de muur hangt, van Charles Darwin. Boven het portret heeft Van der Oost een stukje karton gestoken met een citaat van de grote bioloog, eronder hangt een button met een andere spreuk. Alsof het portret een geïmproviseerd altaar is. Alleen de kaarsen ontbreken nog.

Evolutie. Het is, zo is Van der Oosts overtuiging, het cruciale ingrediënt dat ook bij het ontwikkelen van synthetisch leven niet mag ontbreken. ‘Toen ik voor het eerst naar een bijeenkomst van het synthetischecelconsortium ging, heb ik maar meteen de 

knuppel in het hoenderhok gegooid’, vertelt hij. ‘Prachtige plannen, maar de kans dat het allemaal in en op elkaar past, is heel klein. Dit gaat je never-nooit-niet lukken zonder gebruik te maken van de evolutie.’

Want leven is meer dan een paar honderd eiwitten uit uiteenlopende microben halen en ze bij elkaar stoppen. ‘We zetten moleculen bij elkaar die nooit samen zijn geëvolueerd’, zegt Poolman. De eiwitten moeten op elkaar ingespeeld raken. Een mutatie hier, een knikje daar. Tot ze goed kunnen samenwerken.

Dat is een klus voor Van der Oost en zijn collega Nico Claassens. De twee testen de eiwitten uit Groningen, door ze in de darmbacterie Escherichia coli te stoppen en te onderzoeken wat er gebeurt. Bij een celonderdeel dat ze eerder testten, ging dat aanvankelijk niet best: op een kweekbedje met karige voeding overleefden de bacteriën nauwelijks.

‘Maar na een paar celdelingen, dus na een paar rondes evolutie, kregen we hem wél aan de praat’, vertelt Van der Oost. Door spontane kopieerfoutjes van het DNA hadden de eiwitten enkele

werkte. ‘Wat die veranderingen precies doen, weten we vaak niet’, zegt Claassens. ‘We nemen er voorlopig genoegen mee. Het werkt, prima.’

5. Vergeet niet het recept op te schrijven...

Daarnaast werken Van der Oost en Claassens aan de volgende stap: een kunstmatig ‘genoom’. Zoals alle levende wezens hun eigen ‘recept’ in chemische code vastgelegd bewaren op een harde schijf van DNA, zo zal het synthetisch leven ook een bouwplan met zich moeten meedragen, om kopieën van zichzelf te maken.

Dat is zo simpel nog niet. Biotechnologen kunnen wel afzonderlijke genen inbouwen in bacterieel DNA, maar een heel nieuw bouwplan vanuit het niets, dat is nog niet eerder gedaan. ‘Het is niet: plak alle genen maar achter elkaar’, legt Van der Oost uit. ‘We weten dat er toch bepaalde principes zijn, om een werkend genoom te krijgen.’

Om dat stap voor stap toch voor elkaar te krijgen, hebben de

energievoorziening uit Groningen toevoegen. Waarna men de genen voor de energievoorziening van E. coli zelf voorzichtig stillegt.

‘En dan is natuurlijk de vraag: doet-ie het of doet-ie het niet?’, zegt Van der Oost. ‘Als hij het niet overleeft, hebben we een probleem en lukt het ons misschien pas over dertig jaar. Maar als hij het ook maar een béétje doet, zitten we goed. Dan kunnen we, gebruikmakend van de kracht van evolutie, misschien met een paar mutaties de energieproductie steeds verder opkrikken.’

Zo moet dat ook gaan met andere celfuncties. Meer en meer synthetisch binnenwerk zal E. coli krijgen, alsof je een mens geleidelijk steeds meer prothesen en kunstorganen aanmeet. Net zo lang totdat je ook het laatste beetje ‘natuur’ kunt missen – en er een volwaardig synthetisch levend wezen ronddobbert in Poolmans’ kweekvat.

6. Voorzichtig opdienen

Het onderzoeksveld is hot, ook in andere landen probeert men synthetische cellen te maken. ‘Toen ik zo’n vijftien jaar geleden hieraan begon, kende ik iedereen in dit wereldje’, vertelt Poolman. ‘Dat is nu allang niet meer zo.’

Er staat nogal wat op het spel. ‘Een ideaal werkend celsysteempje’, zegt Van der Oost. ‘Een cel waarmee je alles kunt maken wat je maar wilt. Je gooit er afval uit de landbouw bij, en hup, die cel zet het om in suikers. Of in iets anders.’ Vooral de geneeskunde, waar men vaak ingewikkelde moleculen gebruikt, kan daarbij baat hebben, denkt Poolman. ‘Als iemand een nieuw soort molecuul zoekt, dan kunnen we dat straks produceren. We denken dat we dat beter kunnen in synthetische dan in natuurlijke cellen. Die zijn er immers niet speciaal voor gemaakt.’

Is dat niet gevaarlijk? De kenners denken van niet. Wat men maakt, is immers geen synthetisch wezen dat kan zwemmen of rondlopen of uitgroeien tot een zeemonster. Denk eerder aan een soepje kunstmatige bacteriën, die verslaafd zijn aan hun speciale voedingsstofjes, en buiten hun knusse kweekvat direct verpieteren.

‘We trainen ze om te overleven in een reageerbuis’, zegt Van der Oost. Zelfs als je een glas synthetische darmbacteriën in het riool zou gooien, zou dat geen kwaad kunnen, verwacht hij. ‘Ik denk dat het zo’n kreupel beestje is dat-ie het in de struggle for life verliest van de natuurlijke varianten.’

Maar op een symposium van het onderzoeksconsortium in Amsterdam, vlak voor kerst, blijkt de ethiek in de wandelgangen ineens toch hét gesprek van de dag. In een academisch epistel schreef een groep Amerikaanse topexperts uit het veld, kort daarvoor: pas op dat je niet per ongeluk synthetisch leven maakt dat chemisch dusdanig ongewoon in elkaar zit dat het immuunsysteem hem niet herkent.

Zoiets zou een ‘risico zonder precedent’ kunnen zijn voor het leven op aarde, aldus de Amerikanen, met in de gelederen onder meer DNA-pionier Craig Venter en oervader van de synthetische biologie Jack Szostak. De synthetische cellen zouden erop los vermenigvuldigen, terwijl een dierlijke of menselijke afweer die ermee in aanraking komt geen idee heeft wat hem overkomt. Al is zoiets ‘nog minstens een decennium ver weg’, benadrukken de Amerikanen.

Gelukkig speelt zoiets in Nederland vooralsnog niet. Want dat is waarin de Nederlandse kweekpogingen zich onderscheiden, zegt biofysicus Marileen Dogterom (TU Delft), coördinator van het project. De Nederlanders maken gebruik van biologische onderdelen die al bestaan in de natuur, niet van ongewone ‘spiegelaminozuren’ of exotische DNA-codes met onnatuurlijke chemische letters erin.

Afgezien daarvan: het zal nog wel even duren voordat het eerste kunstmatige leven baantjes trekt in het Groningse kweekvat. ‘Het is waarschijnlijk nog heel ver weg’, zegt Van der Oost. ‘Ik hoop dat ik het tijdens mijn leven nog ga meemaken.’