Geneesmiddelontwikkeling tegen malaria: structureel inzicht

Sergey Lunev

Onderzoeksoutput

1185 Downloads (Pure)

Samenvatting

Ondanks rapporten over de eliminatie van malaria uit verschillende regio’s, blijft de ziekte een vernietigende invloed hebben op de wereld. Jaarlijks worden er nog steeds miljoenen mensen geïnfecteerd en sterven er honderdduizenden mensen aan de ziekte. Daarnaast belemmert het de ontwikkeling van de aangedane, endemische gebieden. De opkomende fenotypische- en klinische resistentie tegen de beschikbare medicatie zorgt ervoor dat een toevoer van nieuwe medicijnen hard nodig is. De wedloop tegen resistentie vraagt om grote inzet op versnelling van de ontdekking en validatie van nieuwe geneesmiddeltargets, parallel aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen, afgifte-strategieën en het voorkomen van resistentie. Dit proefschrift is primair gericht op het leveren van structurele informatie voor de identificatie van geneesmiddeltargets en het ontwikkelen van validatiemethodiek.
Wij bieden een vernieuwende methode aan voor specifieke modulatie van eiwitactiviteit: de Protein Interference Assay (PIA). Deze techniek maakt gebruik van structurele informatie over een eiwitsysteem om functionele mutanten te genereren. De mutanten zijn in staat om zich samen te voegen met hun wild-type tegenhangers, waardoor de eiwitactiviteit verandert. Dit creëert de mogelijkheid om uiterst specifiek te interfereren met de eiwitactiviteit in vitro. Bovendien is er de mogelijkheid tot in(ex) vivo interferentie, door deze mutanten tot overexpressie te brengen in Plasmodium parasieten, gevolgd door fenotype-analyse en targetvalidatie.
Omdat de target-eiwitten worden onderzocht middels hun mutagene kopieën, worden er een aantal algemene uitdagingen omzeild zoals de peperdure ontwikkeling van een enzymremmer, onbetrouwbare genetische manipulatietechnieken, of dubbelzinnige in vivo resultaten vanwege slecht transport, chemische afbraak van geneesmiddelen of localisatieproblemen.
Voorts wordt er structureel onderzoek gerapporteerd over verscheidene veelbelovende geneesmiddeltargets voor Plasmodium falciparum.
Vertaalde titel van de bijdrageGeneesmiddelontwikkeling tegen malaria: structureel inzicht
Originele taal-2English
KwalificatieDoctor of Philosophy
Begeleider(s)/adviseur
  • Dömling, Alex, Supervisor
  • Wrenger, Carsten, Supervisor, Externe Persoon
  • Groves, Matthew, Co-supervisor
  • Hirsch, Anna, Beoordelingscommissie
  • Quax, W. J., Beoordelingscommissie
  • Slotboom, Dirk, Beoordelingscommissie
  • Wunderlich, G., Beoordelingscommissie, Externe Persoon
Datum van toekenning29-mei-2018
Plaats van publicatie[Groningen]
Uitgever
Gedrukte ISBN's978-94-034-0778-4
Elektronische ISBN's978-94-034-0777-7
StatusPublished - 2018

Citeer dit