Computational microscopy of the supramolecular organization of the respiratory chain complexes

Dit proefschrift gaat over de associatie van eiwitcomplexen uit de ademhalingsketen in sterk georganiseerde structuren, zogenaamde supercomplexen (SC). Deze dissertatie gaat met name over de betrokkenheid van het membraan in dit associatieproces en de mogelijke rol van cardiolipine (CL), één van de hoofdcomponenten van het membraan. De belangrijkste hypothese is dat CL bijdraagt aan de stabiliteit van de ademhalingsketen door de complexen aan elkaar te ‘lijmen’.

Met behulp van coarse grained moleculair dynamische (CGMD) simulatie technieken heb ik twee hoofdhypothesen onderzocht: 1) of CLs betrokken zijn in de stabilisatie van het associatieproces van de complexen tot supercomplexen; 2) aannemend dat er CL bindingsplaatsen zijn, kan men zich twee verschillende werkingsmechanismen indenken: CL kan zich als een slot of als een brug gedragen. In beide gevallen voorkomt CL ongunstige interacties door het afdekken van delen van het oppervlak van de complexen. De eerste hypothese wordt uitgewerkt in hoofdstukken III en IV van dit proefschrift, voor respectievelijk complex III (CIII, cytochrome bc1 complex) en complex IV (CIV, cytochrome c oxidase) van de ademhalingsketen. De tweede hypothese wordt beoordeeld door naar de zelf-associatie te kijken van de twee complexen en wordt gepresenteerd in hoofdstuk V. In een poging om de snelheid van de CGMD simulaties nog meer te verhogen heb ik een model ontwikkeld, dit wordt gepresenteerd in hoofdstuk VI. Het aantal vrijheidsgraden van het systeem wordt in dit model gereduceerd door het weghalen van de water fase, die meestal een aanzienlijk deel van de simulatie doos vormt.