Development and evaluation of molecular imaging probes for CXCR4 mediated chemotaxis and tumor infiltration of activated T-Cells

Siddanna Vrushabendra Swamy Hartimath

    Onderzoeksoutput

    985 Downloads (Pure)

    Samenvatting

    CXCR4 is een α-chemokine dat behoort tot de superfamilie van de G-eiwit gekoppelde receptoren. CXCR4 en het natuurlijke ligand CXCL12 (SDF-1α) spelen een centrale rol in de normale fysiologie. De receptor en het ligand zijn samen betrokken bij de ontwikkelingsfysiologie van het lymfesysteem, neuronale groei, vaatvorming, herstel van weefselschade en activering van aangeboren en verworven immuniteit.
    CXCR4 en CXCL12-knockout muizen vertonen verstoorde ontwikkeling van organen, met voortijdig overlijden tot gevolg. Dit geeft aan dat adequate regulering van CXCR4 en CXCL12 expressie essentieel is voor een normale fysiologie. Abnormale expressie van CXCR4 of CXCL12 is gerelateerd met pathologische condities. Een verhoogde expressie van zowel CXCR4 als het ligand CXCL12 is waargenomen in meer dan 20 verschillende soorten kanker, waaronder ovarium-, prostaat-, borst-, long, dikke darm-, nier, hersen-, alvleesklier- en slokdarmkanker en verschillende vormen va leukemie. CXCR4 speelt een cruciale rol in alle stadia tijdens de ontwikkeling en voortgang van kanker.
    Moleculaire beeldvorming is een krachtige techniek die kan worden gebruikt om fysiologische en pathologische condities in mens en dier te bestuderen. Positron Emissie Tomografie (PET) en Single Foton Emissie Computed Tomografie (SPECT) worden veelvuldig gebruikt om de expressie en functie klinisch-relevante biologische targets te onderzoeken, mits een geschikte radiotracer beschikbaar is. Dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van een nieuwe radiotracer voor het afbeelden van CXCR4 receptoren met PET en SPECT.

    We hebben nieuwe SPECT en PET tracers ontwikkeld voor het afbeelden van CXCR4 receptoren en hebben deze tracers geëvalueerd in in-vitro bindingstudies en in dierstudies. In het bijzonder N-[11C]methyl-AMD3465 blijkt een geschikte PET tracer om in-vivo de veranderingen in CXCR4 dichtheid in tumoren ten gevolge van behandeling te volgen en om de bezettingsgraad van de receptor door een geneesmiddel te meten. Daarnaast hebben we aangetoond dat [18F]FB-IL-2 PET gebruikt kan worden om de tumor infiltratie van geactiveerde T cellen te bestuderen. Deze sensitieve en specifieke moleculaire imaging tracers zouden kunnen leiden tot het diagnostische gereedschap dat clinici belangrijke specifieke informatie over een individuele patiënt kan verschaffen, zoals een vroege respons op een behandeling. Dat kan uiteindelijk leiden tot betere kwaliteit van de behandeling. Echter, er moet nog veel werk worden verricht voordat dit doel kan worden bereikt.
    Originele taal-2English
    KwalificatieDoctor of Philosophy
    Toekennende instantie
    • Rijksuniversiteit Groningen
    Begeleider(s)/adviseur
    • Dierckx, Rudi, Supervisor
    • de Vries, Erik, Co-supervisor
    • van Waarde, Aren, Co-supervisor
    Datum van toekenning7-okt-2015
    Plaats van publicatie[Groningen]
    Uitgever
    Gedrukte ISBN's9789036782159
    Elektronische ISBN's9789036782166
    StatusPublished - 2015

    Citeer dit