Ontwikkeling en preklinische evaluatie van radioliganden voor PET-studies van adenosine A1 en A2a receptoren in het brein

Shivashankar Shivashankar

    Onderzoeksoutput

    835 Downloads (Pure)

    Samenvatting

    Vanwege het klinisch belang van adenosine A1 en A2A receptoren (A1Rs, A2ARs) is er een sterke behoefte aan het ontwikkelen van radioliganden met hoge affiniteit en subtype-selectiviteit ten einde de dichtheid van deze receptoren met PET in kaart te kunnen brengen. Het hoofddoel van dit proefschrift is de ontwikkeling van radioliganden met een hoge mate van selectiviteit, een affiniteit die hoog genoeg is om A2ARs te kunnen afbeelden maar niet zó hoog dat vaststelling van het aantal receptoren bemoeilijkt wordt. Er is gekeken naar goede farmacokinetische eigenschappen en een grotere signaal-ruisverhouding dan de bestaande radioliganden zoals [11C]SCH442416.

    Een retrosynthetische benadering werd toegepast voor de bereiding van niet-radioactieve fluoranaloga van SCH442416 en O-desmethyl preladenant. [18F]Fluoropropyl SCH442416 {[18F]FPSCH) en [11C]preladenant werden ontwikkeld als nieuwe liganden voor het afbeelden van A2ARs in de hersenen met behulp van PET. Liganden die met fluor-18 zijn gemerkt bieden logistieke voordelen boven 11C-radioliganden, en kunnen naar verafgelegen centra worden vervoerd die niet over een kostbaar on-site cyclotron beschikken. Bovengenoemde radioliganden konden worden gemaakt met hoge specifieke radioactiviteit en radiochemische zuiverheid. De verdeling van de radioliganden werd onderzocht met behulp van PET, ex vivo biodistributie en in vitro autoradiografie. De regionale verdeling van [18F]FPSCH en [11C]preladenant kwam overeen met de bekende verdeling van A2ARs in de hersenen van de rat, met de hoogste opname in het striatum. PET toonde aan dat [18F]FPSCH en [11C]preladenant een gunstige farmacokinetiek bezitten in de hersenen. De eigenschappen van beide tracers maken hen geschikt voor het afbeelden van A2A receptoren.
    Vertaalde titel van de bijdrageOntwikkeling en preklinische evaluatie van radioliganden voor PET-studies van adenosine A1 en A2a receptoren in het brein
    Originele taal-2English
    KwalificatieDoctor of Philosophy
    Toekennende instantie
    • Rijksuniversiteit Groningen
    Begeleider(s)/adviseur
    • Elsinga, Philip, Supervisor
    • Dierckx, Rudi, Supervisor
    • van Waarde, Aren, Co-supervisor
    Datum van toekenning15-sep-2014
    Plaats van publicatie[S.l.]
    Uitgever
    Gedrukte ISBN's978-90-367-7226-6
    Elektronische ISBN's978-90-367-7225-9
    StatusPublished - 2014

    Citeer dit