Early clinical studies to explore candidate biomarkers in targeted cancer therapies

De afgelopen veertig jaar zijn chirurgie, radiotherapie en systeemtherapie de pijlers van kankerbehandeling geweest. Ondanks gestage uitbreiding van deze therapeutische mogelijkheden overlijdt nog steeds de he1ft van de kankerpatienten aan de gevolgen van gemetastaseerde ziekte. Dit is ten dele toe te schrijven aan het ontwikkelen van tumorcelresistentie tegen de toegediende systeemtherapie. Door een verbeterd inzicht in de tumorcelbiologie heeft de ontwikkeling van specifieke, doelgerichte medicijnen op grond van tumoreigenschappen zich de laatste jaren sterk uitgebreid. Tumorcellen die resistent zijn voor bijvoorbeeld chemotherapie hebben als gevolg van een defecte intrinsieke apoptoseroute een intrinsieke of verworven onvermogen om in apoptose te gaan. Deze resistentie zou potentieel omzeild kunnen worden door activatie van de extrinsieke apoptoseroute. De extrinsieke route wordt geactiveerd door het lichaamseigen Tumor Necrosis Factor (TNF) Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAil, of Apo2l). TRAIL kan aan vijf verschillende receptoren binden, maar induceert slechts apoptose na binding aan TRAIL-Rl (DR4) of TRAll-R2 (DRS). De andere drie receptoren, TRAll-R3 (DcRl), TRAIL-R4 (DcR2) en het oplosbare osteoprotegerine (OPG), fungeren als zogenaamde decoys. De ontdekking dat TRAil aileen apoptose in tumorcellen induceert en niet in de meeste normale cellen, maakt het een potentieel aantrekkelijk antikankermiddel. Vele preklinische studies hebben synergie laten zien indien TRAll-Rl/2 activerende stoffen worden gecombineerd met chemotherapie. Daarnaast worden veel chemotherapieresistente cellijnen en xenograftmodellen opnieuw gevoelig voor het betreffende chemotherapeuticum na toevoeging van recombinant humaan (rh) TRAil of een van de antilichamen gericht tegen de pro-apoptotische TRAIL-Rl/2. RhTRAll, dat aan aile TRAil receptoren bindt en monoclonale antilichamen die of TRAll-Rl of TRAIL-R2 binden, zijn inmiddels in fase 1 en fase 2 studies getest en lijken veilig te zijn. Een andere benadering om resultaten van oncologische behandelingen mogelijk te verbeteren, is het blokkeren van angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten. Tumorcellen hebben een adequate bloedvatvoorziening nodig om voorzien te worden van voldoende zuurstof en voedingsstoffen. Hierdoor is de tumor in staat te groeien en te metastaseren.