Enhancing genetic discoveries with population-specific reference panels

Met een aanpak die bekend staat als Genoom-breed associatieonderzoek (Genome-wide association study, GWAS) brak rond tien jaar geleden een nieuw tijdperk in genetica-onderzoek, waarbij licht werd geworpen op de complexe onderliggende factoren en aandoeningen van genetische componenten die voorheen grotendeels onbekend waren. Statistisch afgeleide methoden waren belangrijke ingrediënten voor succes, waarmee onderzoekers externe gegevens aan hun onderzoeken konden toevoegen en informatie konden maximaliseren zonder extra onderzoeksuitgaven. De technologie bleef zich ontwikkelen: terwijl initieel <1 miljoen punten van het DNA (genetische varianten) toegankelijk waren in een persoon, kan tegenwoordig het gehele genoom worden gekarakteriseerd (3 miljard punten) met next-generation sequentiemachines. De kosten voor sequentie zijn nog steeds onpraktisch voor GWAS, omdat er duizenden personen nodig zijn om reproduceerbare bevindingen te verzekeren. Volledige genomen kunnen echter worden afgeleid met statistische methoden, mits een gereduceerd aantal genetische varianten wordt gekarakteriseerd bij de onderzoeksvrijwilligers en een referentieset van onafhankelijke genomen beschikbaar is. Een internationale inspanning, het 1000 Genomes Project, genereerde openbare referentiesets door sequentie van ~2.500 vertegenwoordigers van de wereldpopulaties. In deze thesis evalueerden we de voordelen van een populatiespecifieke referentieset voor Sardijnen door 2.120 vrijwilligers te sequentiëren en deze vervolgens in GWAS te verwerken. We tonen aan hoe de nauwkeurigheid van afgeleide genomen verbeterd is in vergelijking met het gebruik van de 1000 Genomes-set en we identificeerden nieuwe genetische componenten voor verschillende complexe factoren die anders niet ontdekt hadden kunnen worden. Vergelijkbare inspanningen zijn gaande in andere populaties, waaronder de Nederlanders, en we bespreken in deze thesis het ontwerp en de resultaten daarvan.