Lung epithelial cell differentiation in human and mouse: Environment, epigenetics and epigenetic editing

Juan Song

    Onderzoeksoutput: Thesis fully internal (DIV)

    846 Downloads (Pure)

    Samenvatting

    Roken tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op ontwikkeling van astma op de kinderleeftijd. Daarnaast lijkt roken tijdens de zwangerschap een risicofactor te zijn voor ontwikkeling van de chronische rook-gerelateerde longziekte COPD (chronisch obstructieve longziekte), later in het leven. Dit suggereert dat de kiem voor het ontstaan van COPD op volwassen leeftijd al gelegd kan worden tijdens de ontwikkeling in de baarmoeder. Risicofactoren op een bepaalde ziekte kunnen erfelijk zijn en liggen dan vast in ons erfelijk materiaal, ons DNA. Daarnaast kunnen ook tijdens het leven veranderingen optreden in het gebruik van het DNA, zogenaamde epigenetische veranderingen. Epigenetische mechanismen zoals veranderingen in DNA methylatie en modificaties van het DNA-bindende eiwit histon zouden daaraan ten grondslag kunnen liggen.
    UMCG-promovendus Juan Song onderzocht de schadelijke effecten van roken tijdens de zwangerschap in een muizenmodel voor COPD. Nakomelingen van moeders die aan rook waren blootgesteld tijdens de zwangerschap hadden een verstoorde longontwikkeling en een verhoogde expressie van het gen SPDEF dat belangrijk is voor slijmcel ontwikkeling en slijmproductie in de long. Dit gen bleek ook verhoogd tot expressie te komen in longcellen van mensen met COPD. Verhoogde expressie van SPDEF en slijmproductie ging gepaard met een verlaagde DNA methylatie in het SPDEF gen. Hiermee bleek SPDEF een goede kandidaat te zijn voor een epigenetische therapeutische benadering waarmee een gen ‘aan’ of ‘uit’ gezet kan worden. Deze techniek wordt wel ‘Epigenetische Editing’ genoemd. In een longcellijn kon SPDEF succesvol uitgeschakeld worden en slijmproductie geremd worden met behulp van gen-specifieke DNA bindende eiwitten die gefuseerd waren aan transcriptieregulerende eiwitten. Dit veelbelovende resultaat is een eerste stap en opent perspectieven voor het moduleren van expressie van ieder gewenst gen voor de toekomst. Verder onderzoek moet echter eerst de specificiteit en de duurzaamheid van de epigenetische modulatie vaststellen, met het uiteindelijke doel om blijvende herprogrammering (bijvoorbeeld slijmreductie) in het organisme te bewerkstelligen.
    Originele taal-2English
    KwalificatieDoctor of Philosophy
    Toekennende instantie
    • Rijksuniversiteit Groningen
    Begeleider(s)/adviseur
    • Rots, Marianne, Supervisor
    • Hylkema, Machteld, Co-supervisor
    Datum van toekenning30-mei-2016
    Plaats van publicatie[Groningen]
    Uitgever
    Gedrukte ISBN's978-90-367-8904-2
    Elektronische ISBN's978-90-367-8903-5
    StatusPublished - 2016

    Citeer dit