Mathematical modeling of senescence in metabolic networks

Senescentie is een van de grootste mysteries die de mensheid probeert op te lossen. Senescentie manifesteert zich op meerdere niveaus van biologische organisatie: van cellen tot weefsels en hele organismen. Uiteindelijk zijn alle levensprocessen cruciaal afhankelijk van het metabolisme en de regulatie ervan. Daarom is het metabole netwerk het ultieme biologische netwerk dat senescentie ervaart. Het doel van dit proefschrift is om een ​​theoretische achtergrond te bieden voor het begrijpen van senescentie in metabole netwerken. Er worden twee benaderingen voor het modelleren van metabole netwerken gebruikt. In de eerste benadering modelleer ik de dynamica van metabolietenconcentraties. In metabole netwerken zonder regulatie is de dynamica van metabolietconcentraties eenvoudig, zelfs indien er sprake is van complexe topologie (inclusief vertakkingen, cycli). Namelijk, er vindt convergentie plaats naar een verzameling van stabiele toestanden. Daarentegen kan zelfs in eenvoudige metabole pathways de dynamica van metabolietconcentraties met positieve en negatieve feedback complex zijn (bijv. oscillaties, chaos). Metabole regulatie biedt enerzijds robuustheid voor verschillende verstoringen op een dagelijkse basis, maar kan anderzijdsverantwoordelijk zijn voor het ontstaan ​​van een complexe dynamica van metabolietconcentraties op latere leeftijden. In de tweede benadering modelleer ik de evolutie van de regeling van de metabolische flux. Twee strategieën om de metabolische flux te beheersen evolueren onder verschillende omstandigheden: snelheidsbeperkend (een of enkele enzymen beïnvloeden de flux) of verdeeld (meerdere enzymen beïnvloeden de flux). De aanwezigheid van senescentie in de vorm van afbraak van enzymactiviteit of metabolische regulatie beïnvloedt de evolutie van de fluxregeling. Algemene eigenschappen van metabole netwerken en hun robuustheid zijn met elkaar verbonden, en onderzoek naar hun wisselwerking is een stap in de richting van een beter begrip van het samenspel tussen metabolisme en senescentie.