Post-transcriptional control of C/EBPα and C/EBPβ proteins: Insights into their role in energy homeostasis and diseases

Vertaalde titel van de bijdrage: Post-transcriptionele controle van C/EBPα en C/EBPβ eiwit factoren: Inzichten in hun rol in energie homeostase en ziekte

Mohamad Amr Zaini

    Onderzoeksoutput

    1272 Downloads (Pure)

    Samenvatting

    C/EBPα en C/EBPβ zijn transcriptiefactoren die een belangrijke rol spelen bij het reguleren van cel proliferatie, differentiatie en het cel metabolisme in verschillende weefsels. Beide transcriptiefactoren worden vertaald in lange isovormen (p42 en LAP) en korte isovormen (p30 en LIP) via alternatieve translatie mechanismen. De studies in dit proefschrift focussen zich voornamelijk op het onderzoeken van de translationele en post-translationele mechanismen van C/EBPα en C/EBPβ.

    De eerste studie beschrijft de acetylering van C/EBPα door p300 lysine acetyl transferase en de deacetylatie door SIRT1 lysine deacytelase. SIRT1 wordt geactiveerd door hoge levels nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) wanneer de vraag naar energie hoog is door en reguleert mitochondriële biogenese en functie. Niet geacetyleerde C/EBPα induceert de transcriptie van mitochondriële genen en resulteert in verhoogde mitochondriële respiratie. Dit onderzoek draagt C/EBPα voor als een van de belangrijkste mediatoren van SIRT1-gereguleerde energie homeostase.

    Voor de tweede studie hebben we een cellulair reporter systeem ontworpen die de alternatieve translatie van C/EBPβ in de verschillende isovormen representeert. Een eerdere studie liet zien dat muizen die geen C/EBPβ-LIP kunnen aanmaken een betere metabole gezondheid en verlengde levensduur hebben. Deze muizen lijken op muizen die op een calorie arm dieet zijn en daardoor gezonder zijn. We hebben het cellulair reporter systeem gebruikt voor een high-througput screen naar farmacologische werkstoffen die de expressie van C/EBPβ-LIP kunnen verlagen en daardoor de positieve effecten van calorie-restrictie nabootsen.

    Tot slot laten we zien dat de functie van het translatie-regulatie eiwit SBDS nodig is voor een juiste en efficiënte expressie van de korte isovormen C/EBPα-p30 en C/EBPβ-LIP. Veranderingen in het gen voor SBDS zijn de oorzaak van het Shwachman-Diamond syndrome (SDS), en deze studie laat zien dat de verstoring van specifieke mRNA-translatie door deficiënte SBDS functie mogelijk bijdraagt aan de ontwikkeling van het SDS fenotype.
    Vertaalde titel van de bijdragePost-transcriptionele controle van C/EBPα en C/EBPβ eiwit factoren: Inzichten in hun rol in energie homeostase en ziekte
    Originele taal-2English
    KwalificatieDoctor of Philosophy
    Toekennende instantie
    • Rijksuniversiteit Groningen
    Begeleider(s)/adviseur
    • Calkhoven, Cor, Supervisor
    • Müller, Christine, Co-supervisor
    Datum van toekenning11-dec.-2017
    Plaats van publicatie[Groningen]
    Uitgever
    Gedrukte ISBN's978-94-034-0282-6
    Elektronische ISBN's978-94-034-0281-9
    StatusPublished - 2017

    Citeer dit