Resistance mechanisms in lung cancer patients with EGFR or ALK aberrations treated with kinase inhibitors

Vertaalde titel van de bijdrage: Resistentie mechanismen in longkanker patiënten met een EGFR mutatie of ALK translocatie behandeld met tyrosine kinase remmers

Onderzoeksoutput

2618 Downloads (Pure)

Samenvatting

In dit proefschrift hebben we ons gefocust op het vinden van nieuwe resistentie mechanismen bij patiënten die behandeld zijn met afatinib indien zij een EGFR mutatie hadden en met crizotinib indien zij een ALK breuk hadden. Bij onderzoek van de literatuur vonden we voor afatinib als mechanismen van resistentie een extra mutatie in EGFR (V834I), MET en FGFR1 amplificatie, activatie van IL6R/JAK1/STAT3, Src en autofagie, en verandering van glycolyse.
Bij crizotinib vonden we ALK ‘gatekeeper’ mutaties, activatie van EGFR, mutaties in KRAS, autofagie en epitheliaal-mesenchymale transitie (EMT). Deze bevindingen hebben er toe geleid dat we wilden proberen uit te zoeken of de betreffende resistentie mechanismen ook voorkomen bij patiënten die resistent zijn geworden tegen de betreffende doelgerichte therapieën.
Bij de afatinib behandelde patiënten vonden we met name mutaties in de signaal transductie paden van Wnt en PI3K-AKT door DNA (exome) sequentie analyse te doen op biopten voor en na therapie. Bij de patiënten die behandeld zijn met crizotinib hebben we gebruik gemaakt van exome en RNA sequentie analyse. Hierbij vonden we bij exome sequentie analyse met name mutaties in de signaal transductie paden die betrokken zijn bij EMT. RNA sequentie analyse leverde geen nieuwe inzichten op.
Het belangrijkste wat we bij crizotinib behandelde patiënten hebben gevonden, is dat wanneer er geen eiwit expressie wordt gezien in een dichotome immunohistochemische test, er geen respons op therapie wordt gezien. Patiënten met een ALK breuk bij FISH analyse, maar zonder eiwit expressie bij ALK-IHC moeten dus niet behandeld worden met crizotinib en anderzijds heeft de ALK-FISH test dus geen meerwaarde. We kunnen bij ALK testing dus volstaan met ALK-IHC.
Vertaalde titel van de bijdrageResistentie mechanismen in longkanker patiënten met een EGFR mutatie of ALK translocatie behandeld met tyrosine kinase remmers
Originele taal-2English
KwalificatieDoctor of Philosophy
Toekennende instantie
  • Rijksuniversiteit Groningen
Begeleider(s)/adviseur
  • Groen, Harry, Supervisor
  • van den Berg, Anke, Supervisor
  • Schuuring, Ed, Supervisor
Datum van toekenning12-jul.-2017
Plaats van publicatie[Groningen]
Uitgever
Gedrukte ISBN's978-90-367-9928-7
Elektronische ISBN's978-90-367-9929-4
StatusPublished - 2017

Citeer dit