The role of hepatic inflammation in the development of hepatic steatosis and insulin resistance

Over het algemeen wordt aangenomen dat lever ontsteking bij overgewicht gekoppeld is aan de pathogenese van insuline resistentie. Echter verscheidene studies twijfelen aan deze visie en aan de causaliteit van deze associatie. In dit proefschrift worden 3 verschillende muis modellen gebruikt om de rol van lever ontstekingen bij het ontstaan van NAFLD en insuline resistentie te onderzoeken, te weten de Ldlr-/- muis, de Myd88-/- muis en de Csf1op/+ muis. We hebben aangetoond dat korte termijn hoog-vet cholesterol (HFC) geïnduceerde lever ontsteking niet leidt tot de ontwikkeling van systemische insuline resistentie in slanke Ldlr-/- muizen. Bovendien verergert een aanhoudende lever ontsteking, die veroorzaakt wordt door een langdurig HFC dieet, de ontwikkeling van insuline resistentie niet in dikke Ldlr-/- muizen in vergelijking met HF controle diëten. Verder laten we zien dat verminderde lever ontsteking in de Myd88-/- muizen niet leidt tot bescherming tegen overgewicht geïnduceerde insuline resistentie. Bovendien zijn de lagere niveaus van ontstekingen in de lever, het vetweefsel en het plasma in Csf1op/+ muizen niet geassocieerd met bescherming tegen de ontwikkeling van systemische insuline resistentie. Hieruit concluderen we dat lever ontsteking niet per se causaal gekoppeld is aan de pathogenese van insuline resistentie. Onze resultaten tonen aan dat de huidige kennis met betrekking tot de rol van ontsteking in de ontwikkeling van insuline resistentie verre van begrepen is. Verder laten we zien dat cross-talk tussen Kupffer cellen en hepatocyten belangrijk is voor de bescherming van hepatocyten bij de ontwikkeling van lever vervetting. Deze resultaten suggereren dat een juiste balans van ontstekingsmediatoren belangrijk is voor een optimale metabole controle in de lever.